Uso di Oxandrolone per promuovere la crescita nei neonati con HLHS

L'indagine proposta è uno studio randomizzato di Fase I/II di 28 giorni di oxandrolone in aperto rispetto a nessun trattamento con oxandrolone per valutare il dosaggio ottimale, la sicurezza/tollerabilità e l'efficacia preliminare di questa terapia nei neonati post-Norwood con HLHS. I soggetti di controllo riceveranno una terapia standard senza placebo e senza oxandrolone.

Questo studio ha lo scopo di determinare la dose cumulativa e una valutazione preliminare della sicurezza/tollerabilità e dell'efficacia. La progettazione e il dosaggio si basano su dati preliminari della fase I ottenuti come parte di un protocollo in corso sotto IND #107706. Questo studio inizialmente includerà due bracci (controllo e 0,1 mg/kg di oxandrolone BID). Questa dose iniziale di oxandrolone è stata scelta sulla base dei dati preliminari raccolti negli studi di background condotti per questo studio. Non ci sono stati esiti avversi di sicurezza nella piccola coorte di soggetti che hanno ricevuto 0,1 mg/kg di oxandrolone BID.

Nella coorte 1, i soggetti verranno randomizzati in blocco in ciascun braccio in un rapporto 1:4 (controllo rispetto a oxandrolone). Dopo che i primi 25 soggetti della Coorte 1 saranno stati randomizzati e avranno completato 28 giorni di terapia con oxandrolone o osservazione (gruppo di controllo), verrà eseguita un'analisi ad interim dei dati sulla sicurezza. Se non ci sono differenze significative nell'esito primario di sicurezza/tollerabilità e le revisioni sulla sicurezza sono favorevoli per il dosaggio BID, la coorte 2 (25 soggetti) sarà randomizzata in un rapporto 1:4 al braccio di controllo e al braccio di dosaggio TID. Un'analisi ad interim simile verrà eseguita dopo che i soggetti della coorte 2 sono stati randomizzati e hanno completato 28 giorni di terapia con oxandrolone. L'arruolamento sarà nuovamente sospeso durante questa seconda analisi intermedia per determinare se l'aumento della dose è giustificato. La coorte 3A, utilizzando 0,15 mg/kg di oxandrolone TID sarebbe possibile se entrambe le coorti 1 (0,1 mg/kg BID) e 2 (0,1 mg/kg/dose TID) non dimostrassero alcuna differenza nell'esito primario di sicurezza/tollerabilità rispetto ai controlli e le revisioni sulla sicurezza sono favorevoli (Figura 4). Se la soglia di sicurezza viene superata, per la coorte 3B verrà utilizzata una dose di 0,1 mg/kg/dose BID. Un'analisi di sicurezza ad interim verrà eseguita dopo che 25 soggetti saranno stati arruolati in questo braccio con il dosaggio più elevato. Se in qualsiasi momento un rapporto rischio-beneficio in qualsiasi coorte risulta negativo, l'ulteriore arruolamento procederà al braccio di dosaggio inferiore determinato come sicuro/tollerabile in base all'esito primario e alla revisione della sicurezza con un controllo 1:4: oxandrolone rapporto e un numero totale di soggetti di 100.

Se la seconda analisi di sicurezza ad interim porta alla conclusione che la dose più bassa (0,1 mg/kg di oxandrolone BID) sembra essere sicura e ben tollerata, mentre la dose più alta (0,1 mg/kg di oxandrolone TID) non lo è, allora l'arruolamento procederà nel braccio 0,1 mg/kg BID con un rapporto 1:4. Se la dose più bassa di oxandrolone (0,1 mg/kg BID) risulta non sicura, lo studio verrà interrotto. Il vantaggio di questo approccio risiede nella capacità di assegnare i pazienti al braccio con la dose sicura più elevata, arricchendo così la rilevanza delle informazioni di sicurezza/tollerabilità ed efficacia ottenute. Verrà utilizzato un braccio di trattamento a dose più elevata se i dati rivelano che il braccio di trattamento iniziale non è diverso dal controllo per quanto riguarda l'esito primario. Se non viene dimostrato alcun effetto di sicurezza/tollerabilità, lo studio funzionerà, in base alla progettazione, come uno studio randomizzato e controllato con aumento della dose. Si prevede che lo studio si concluderà con circa 80 pazienti con oxandrolone (in un massimo di tre bracci di dosaggio) e 20 pazienti di controllo.