Gebruik van Oxandrolon om de groei bij zuigelingen met HLHS te bevorderen

Het voorgestelde onderzoek is een gerandomiseerde fase I/II-studie van 28 dagen open-label behandeling met oxandrolon vs. geen behandeling met oxandrolon om de optimale dosering, veiligheid/verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van deze therapie bij post-Norwood-pasgeborenen met HLHS te beoordelen. Controlepersonen krijgen standaardtherapie zonder placebo en zonder oxandrolon.

Deze studie is gericht op het vinden van cumulatieve doses en op een voorlopige beoordeling van veiligheid/verdraagbaarheid en werkzaamheid. Het ontwerp en de dosering zijn gebaseerd op voorlopige fase I-gegevens die zijn verkregen als onderdeel van een doorlopend protocol onder IND #107706. Deze proef zal in eerste instantie twee armen omvatten (controle en 0,1 mg/kg oxandrolon BID). Deze initiële dosis oxandrolon werd gekozen op basis van de voorlopige gegevens die werden verzameld in de achtergrondstudies die voor deze proef werden uitgevoerd. Er waren geen nadelige veiligheidsresultaten in het kleine cohort van proefpersonen die 0,1 mg/kg oxandrolon tweemaal daags kregen.

In cohort 1 worden proefpersonen bloksgewijs verdeeld over elke arm in een verhouding van 1:4 (controle tot oxandrolon). Een tussentijdse analyse van de veiligheidsgegevens zal worden uitgevoerd nadat de eerste 25 proefpersonen in cohort 1 zijn gerandomiseerd en 28 dagen oxandrolontherapie of observatie hebben voltooid (controlegroep). Als er geen significante verschillen zijn in de primaire uitkomst voor veiligheid/verdraagbaarheid en veiligheidsbeoordelingen gunstig zijn voor BID-dosering, dan wordt cohort 2 (25 proefpersonen) gerandomiseerd in een verhouding van 1:4 naar de controle- en TID-doseringsarmen. Een vergelijkbare tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd nadat cohort 2-proefpersonen zijn gerandomiseerd en 28 dagen oxandrolontherapie hebben voltooid. De inschrijving wordt opnieuw opgeschort tijdens deze tweede tussentijdse analyse om te bepalen of dosisescalatie gerechtvaardigd is. Cohort 3A, waarbij 0,15 mg/kg oxandrolon driemaal daags wordt gebruikt, zou mogelijk zijn als zowel cohort 1 (0,1 mg/kg tweemaal daags) als cohort 2 (0,1 mg/kg/dosis driemaal daags) geen verschillen laten zien in het primaire veiligheids-/verdraagbaarheidsresultaat in vergelijking met controles en veiligheidsbeoordelingen zijn gunstig (Figuur 4). Als de veiligheidsdrempel wordt overschreden, wordt voor cohort 3B een dosis van 0,1 mg/kg/dosis BID gebruikt. Er zal een tussentijdse veiligheidsanalyse worden uitgevoerd nadat 25 proefpersonen zijn opgenomen in deze arm met de hoogste dosering. Als op enig moment een risico-batenverhouding in een cohort negatief blijkt te zijn, dan zal verdere inschrijving plaatsvinden bij de onderste doseringsarm die op basis van de primaire uitkomst en veiligheidsbeoordeling als veilig/aanvaardbaar wordt beschouwd met een 1:4 controle:oxandrolon verhouding en een totaal aantal proefpersonen van 100.

Als de tweede tussentijdse veiligheidsanalyse tot de conclusie leidt dat de lagere dosis (0,1 mg/kg oxandrolon tweemaal daags) veilig lijkt en goed wordt verdragen, terwijl de hogere dosis (0,1 mg/kg oxandrolon driemaal daags) dat niet is, dan wordt de inschrijving voortgezet in de 0,1 mg/kg BID-arm met een verhouding van 1:4. Als de laagste dosis oxandrolon (0,1 mg/kg tweemaal daags) onveilig blijkt te zijn, wordt de proef stopgezet. Het voordeel van deze aanpak ligt in de mogelijkheid om patiënten toe te wijzen aan de arm met de hoogste veilige dosis, waardoor de relevantie van verkregen informatie over veiligheid/verdraagbaarheid en werkzaamheid wordt verrijkt. Een behandelingsarm met een hogere dosis zal worden gebruikt als uit de gegevens blijkt dat de initiële behandelingsarm niet verschilt van de controlegroep met betrekking tot het primaire resultaat. Als er geen veiligheids-/verdraagbaarheidseffect wordt aangetoond, zal de studie, door opzet, functioneren als een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met dosisescalatie. Verwacht wordt dat de studie zal eindigen met ongeveer 80 oxandrolonpatiënten (in maximaal drie doseringsarmen) en 20 controlepatiënten.