Použití oxandrolonu k podpoře růstu u kojenců s HLHS

Navrhovaný výzkum je fáze I/II randomizované studie 28denní otevřené léčby oxandrolonem vs. žádná léčba oxandrolonem k posouzení optimálního dávkování, bezpečnosti/snášenlivosti a předběžné účinnosti této terapie u novorozenců po Norwoodově léčbě HLHS. Kontrolní subjekty budou dostávat standardní terapii bez placeba a bez oxandrolonu.

Tato studie je zaměřena na zjištění kumulativní dávky a rovněž na předběžné posouzení bezpečnosti/snášenlivosti a účinnosti. Návrh a dávkování jsou založeny na předběžných datech fáze I získaných jako součást probíhajícího protokolu pod IND #107706. Tato studie bude zpočátku zahrnovat dvě větve (kontrolní a 0,1 mg/kg oxandrolonu BID). Tato počáteční dávka oxandrolonu byla zvolena na základě předběžných údajů shromážděných v základních studiích provedených pro tuto studii. U malé skupiny subjektů užívajících 0,1 mg/kg oxandrolonu BID nebyly pozorovány žádné nepříznivé výsledky týkající se bezpečnosti.

V kohortě 1 budou subjekty blokovány náhodně do každého ramene v poměru 1:4 (kontrola k oxandrolonu). Průběžná analýza údajů o bezpečnosti bude provedena poté, co bude prvních 25 subjektů v kohortě 1 randomizováno a dokončí 28denní léčbu nebo pozorování oxandrolonem (kontrolní skupina). Pokud neexistují žádné významné rozdíly v primárním výsledku bezpečnosti/tolerability a bezpečnostní přehledy jsou příznivé pro dávkování BID, pak bude kohorta 2 (25 subjektů) randomizována v poměru 1:4 ke kontrolním a TID dávkovacím ramenům. Podobná prozatímní analýza bude provedena poté, co budou subjekty z kohorty 2 randomizovány a dokončí 28denní terapii oxandrolonem. Během této druhé prozatímní analýzy bude registrace opět pozastavena, aby se zjistilo, zda je eskalace dávky oprávněná. Kohorta 3A využívající 0,15 mg/kg oxandrolonu TID by byla možná, pokud by obě kohorty 1 (0,1 mg/kg BID) a 2 (0,1 mg/kg/dávka TID) nevykazovaly žádné rozdíly v primárním výsledku bezpečnosti/tolerability ve srovnání s kontrolami a hodnocení bezpečnosti jsou příznivé (obrázek 4). Pokud je překročen bezpečnostní práh, pak se pro kohortu 3B použije dávka 0,1 mg/kg/dávka BID. Po zařazení 25 subjektů do této větve s nejvyšším dávkováním bude provedena prozatímní bezpečnostní analýza. Pokud se v kterémkoli okamžiku zjistí, že poměr rizika a přínosu v kterékoli kohortě je negativní, bude další zařazení pokračovat v nižším dávkovacím rameni, které bude na základě primárního výsledku a posouzení bezpečnosti s kontrolou 1:4: oxandrolon považováno za bezpečné/tolerovatelné. poměr a celkový počet předmětů 100.

Pokud druhá prozatímní bezpečnostní analýza vede k závěru, že nižší dávka (0,1 mg/kg oxandrolonu BID) se zdá být bezpečná a dobře snášená, zatímco vyšší dávka (0,1 mg/kg oxandrolonu TID) nikoli, pak bude registrace pokračovat v rameni 0,1 mg/kg BID s poměrem 1:4. Pokud se zjistí, že nejnižší dávka oxandrolonu (0,1 mg/kg BID) není bezpečná, bude studie zastavena. Přínos tohoto přístupu spočívá ve schopnosti zařadit pacienty do větve s nejvyšší bezpečnou dávkou, čímž se obohacuje relevance získaných informací o bezpečnosti/snášenlivosti a účinnosti. Léčebná větev s vyšší dávkou bude použita, pokud data odhalí, že počáteční léčebná větev se neliší od kontrolní skupiny s ohledem na primární výsledek. Pokud nebude prokázán žádný účinek na bezpečnost/snášenlivost, bude studie podle návrhu fungovat jako randomizovaná, kontrolovaná studie s eskalací dávky. Předpokládá se, že studie bude uzavřena s přibližně 80 pacienty s oxandrolonem (až ve třech dávkovacích ramenech) a 20 kontrolními pacienty.