Brug af Oxandrolone til at fremme vækst hos spædbørn med HLHS

Den foreslåede undersøgelse er et fase I/II randomiseret forsøg med 28 dages åbent oxandrolon vs. ingen oxandrolonbehandling for at vurdere optimal dosering, sikkerhed/tolerabilitet og foreløbig effekt af denne behandling hos post-Norwood nyfødte med HLHS. Kontrolpersoner vil modtage standardbehandling uden placebo og uden oxandrolon.

Dette forsøg har til formål at finde kumulativ dosis samt en foreløbig vurdering af sikkerhed/tolerabilitet og effekt. Designet og doseringen er baseret på foreløbige fase I-data opnået som en del af en løbende protokol under IND #107706. Dette forsøg vil i første omgang omfatte to arme (kontrol og 0,1 mg/kg oxandrolon BID). Denne initiale oxandrolondosis blev valgt baseret på de foreløbige data indsamlet i baggrundsundersøgelserne udført for dette forsøg. Der var ingen negative sikkerhedsresultater i den lille kohorte af forsøgspersoner, der fik 0,1 mg/kg oxandrolon to gange dagligt.

I kohorte 1 vil forsøgspersoner blive blokeret randomiseret i hver arm i et forhold på 1:4 (kontrol til oxandrolon). En foreløbig analyse af sikkerhedsdataene vil blive udført, efter at de første 25 forsøgspersoner i kohorte 1 er blevet randomiseret og har gennemført 28 dages oxandrolonbehandling eller observation (kontrolgruppe). Hvis der ikke er signifikante forskelle i det primære sikkerheds-/tolerabilitetsresultat, og sikkerhedsvurderinger er gunstige for BID-dosering, vil kohorte 2 (25 forsøgspersoner) blive randomiseret i et 1:4-forhold til kontrol- og TID-doseringsarmene. En lignende interim analyse vil blive udført efter Cohort 2 forsøgspersoner er blevet randomiseret og afsluttet 28 dages oxandrolonbehandling. Tilmelding vil igen blive suspenderet under denne anden foreløbige analyse for at afgøre, om dosiseskalering er berettiget. Kohorte 3A, der anvender 0,15 mg/kg oxandrolon TID ville være muligt, hvis både kohorte 1 (0,1 mg/kg BID) og 2 (0,1 mg/kg/dosis TID) ikke viser nogen forskelle i det primære sikkerheds-/tolerabilitetsresultat sammenlignet med kontroller og sikkerhedsvurderinger er gunstige (figur 4). Hvis sikkerhedstærsklen overskrides, vil en dosis på 0,1 mg/kg/dosis BID blive brugt til kohorte 3B. En foreløbig sikkerhedsanalyse vil blive udført, efter at 25 forsøgspersoner er blevet indskrevet i denne højeste doseringsarm. Hvis en risiko-benefit balance i en kohorte på noget tidspunkt viser sig at være negativ, vil yderligere tilmelding fortsætte ved den nedre doseringsarm, der er fastlagt at være sikker/tolerabel baseret på det primære resultat og sikkerhedsgennemgang med en 1:4 kontrol:oxandrolon forhold og et samlet emneantal på 100.

Hvis den anden foreløbige sikkerhedsanalyse fører til den konklusion, at den lavere dosis (0,1 mg/kg oxandrolon BID) ser ud til at være sikker og veltolereret, mens den højere dosis (0,1 mg/kg oxandrolon TID) ikke er det, så fortsætter tilmeldingen i 0,1 mg/kg BID-armen med et forhold på 1:4. Hvis den laveste dosis oxandrolon (0,1 mg/kg BID) viser sig at være usikker, vil forsøget blive stoppet. Fordelen ved denne tilgang ligger i evnen til at allokere patienter til den højeste sikre dosisarm, hvilket beriger relevansen af ​​de opnåede oplysninger om sikkerhed/tolerabilitet og effektivitet. En behandlingsarm med højere dosis vil blive brugt, hvis dataene viser, at den indledende behandlingsarm ikke er forskellig fra kontrolgruppen med hensyn til det primære resultat. Hvis der ikke påvises en sikkerheds-/tolerabilitetseffekt, vil forsøget designmæssigt fungere som et randomiseret, kontrolleret forsøg med dosis-eskalering. Det forventes, at undersøgelsen vil afslutte med ca. 80 oxandrolonpatienter (i op til tre doseringsarme) og 20 kontrolpatienter.