Verwendung von Oxandrolon zur Förderung des Wachstums bei Säuglingen mit HLHS

Bei der vorgeschlagenen Untersuchung handelt es sich um eine randomisierte Phase-I/II-Studie über 28 Tage mit unverblindeter Behandlung mit Oxandrolon vs. ohne Behandlung mit Oxandrolon, um die optimale Dosierung, Sicherheit/Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit dieser Therapie bei Post-Norwood-Neugeborenen mit HLHS zu bewerten. Kontrollpersonen erhalten eine Standardtherapie ohne Placebo und ohne Oxandrolon.

Diese Studie zielt auf die Ermittlung der kumulativen Dosis sowie auf eine vorläufige Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit und Wirksamkeit ab. Das Design und die Dosierung basieren auf vorläufigen Phase-I-Daten, die als Teil eines laufenden Protokolls unter IND #107706 erhalten wurden. Diese Studie umfasst zunächst zwei Arme (Kontrolle und 0,1 mg/kg Oxandrolon BID). Diese Oxandrolon-Anfangsdosis wurde basierend auf den vorläufigen Daten ausgewählt, die in den für diese Studie durchgeführten Hintergrundstudien gesammelt wurden. Es gab keine nachteiligen Sicherheitsergebnisse in der kleinen Kohorte von Patienten, die 0,1 mg/kg Oxandrolon BID erhielten.

In Kohorte 1 werden die Probanden in jedem Arm in einem Verhältnis von 1:4 (Kontrolle zu Oxandrolon) block-randomisiert. Eine Zwischenanalyse der Sicherheitsdaten wird durchgeführt, nachdem die ersten 25 Probanden in Kohorte 1 randomisiert wurden und eine 28-tägige Oxandrolon-Therapie oder -Beobachtung (Kontrollgruppe) abgeschlossen haben. Wenn es keine signifikanten Unterschiede im primären Sicherheits-/Verträglichkeitsergebnis gibt und die Sicherheitsüberprüfungen für die BID-Dosierung günstig sind, wird Kohorte 2 (25 Patienten) im Verhältnis 1:4 zu den Kontroll- und TID-Dosierungsarmen randomisiert. Eine ähnliche Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem die Probanden der Kohorte 2 randomisiert wurden und die 28-tägige Oxandrolon-Therapie abgeschlossen haben. Die Registrierung wird während dieser zweiten Zwischenanalyse erneut ausgesetzt, um festzustellen, ob eine Dosiseskalation gerechtfertigt ist. Kohorte 3A mit 0,15 mg/kg Oxandrolon TID wäre möglich, wenn beide Kohorten 1 (0,1 mg/kg BID) und 2 (0,1 mg/kg/Dosis TID) keine Unterschiede im primären Sicherheits-/Verträglichkeitsergebnis im Vergleich zu den Kontrollen zeigen und Sicherheitsüberprüfungen sind günstig (Abbildung 4). Wenn die Sicherheitsschwelle überschritten wird, wird für Kohorte 3B eine Dosis von 0,1 mg/kg/Dosis BID verwendet. Eine vorläufige Sicherheitsanalyse wird durchgeführt, nachdem 25 Probanden in diesen Arm mit der höchsten Dosierung aufgenommen wurden. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis in einer Kohorte festgestellt wird, erfolgt die weitere Aufnahme in den niedrigeren Dosierungsarm, der basierend auf dem primären Ergebnis und der Sicherheitsüberprüfung mit einer 1:4-Kontrolle: Oxandrolon als sicher/verträglich eingestuft wurde Verhältnis und eine Gesamtzahl von Probanden von 100.

Wenn die zweite vorläufige Sicherheitsanalyse zu dem Schluss führt, dass die niedrigere Dosis (0,1 mg/kg Oxandrolon zweimal täglich) sicher und gut verträglich zu sein scheint, während die höhere Dosis (0,1 mg/kg Oxandrolon zweimal täglich) dies nicht ist, wird die Aufnahme fortgesetzt im 0,1 mg/kg BID-Arm mit einem Verhältnis von 1:4. Wenn sich herausstellt, dass die niedrigste Dosis von Oxandrolon (0,1 mg/kg BID) nicht sicher ist, wird die Studie abgebrochen. Der Vorteil dieses Ansatzes liegt in der Möglichkeit, Patienten dem Arm mit der höchsten sicheren Dosis zuzuordnen, wodurch die Relevanz der erhaltenen Informationen zur Sicherheit/Verträglichkeit und Wirksamkeit bereichert wird. Ein Behandlungsarm mit höherer Dosis wird verwendet, wenn die Daten zeigen, dass sich der Erstbehandlungsarm in Bezug auf das primäre Ergebnis nicht von der Kontrollgruppe unterscheidet. Wenn keine Auswirkungen auf die Sicherheit/Verträglichkeit nachgewiesen werden, wird die Studie planmäßig als randomisierte, kontrollierte Studie mit Dosiseskalation fungieren. Es wird erwartet, dass die Studie mit etwa 80 Oxandrolon-Patienten (in bis zu drei Dosierungsarmen) und 20 Kontrollpatienten abgeschlossen wird.