Effetti dei disturbi del sonno sperimentali sulla funzione del recettore del farmaco in studio (Sleep-MOR)

Sulla base di dati preclinici e studi preliminari, i ricercatori ipotizzano che l'interruzione della continuità del sonno (SCD) e/o la frammentazione del sonno (SF), due modelli di sonno comunemente osservati sia nel dolore cronico che nei disturbi da uso di sostanze, altereranno la disponibilità del recettore del farmaco in studio nel dolore discendente vie di elaborazione inibitorie e di ricompensa. I ricercatori ipotizzano inoltre che queste forme di interruzione del sonno aumenteranno il rischio riducendo l'efficacia analgesica e/o migliorando le misure standard di responsabilità per abuso.

I ricercatori condurranno un esperimento di gruppo parallelo che randomizzerà 100 soggetti sani a due notti di entrambi gli esperimenti:

1. SCD (franchi, prolungati, risvegli notturni con durata del sonno ridotta, un modello associato all'insonnia);
2. SF (risvegli multipli, frequenti, non da veglia con durata del sonno preservata, un modello osservato nell'apnea notturna); O
3. sonno indisturbato (US). I soggetti completeranno quindi una scansione di imaging cerebrale con tomografia a emissione di positroni (PET) di carfentanil divisa in due fasi (a riposo per misurare il potenziale di legame del recettore basale (BP) e durante il dolore per quantificare il rilascio di farmaci endogeni). Gli investigatori utilizzeranno quindi un paradigma a dose multipla controllato con placebo per valutare l'efficacia analgesica e la responsabilità dell'abuso di un farmaco in studio. L'efficacia analgesica e la responsabilità dell'abuso saranno valutate utilizzando test sensoriali quantitativi e procedure standard.

Stabilire se le forme comuni e curabili di disturbi del sonno alterano direttamente la disponibilità dei recettori cerebrali, l'analgesia e la responsabilità dell'abuso trasformerà la comprensione di come i disturbi del sonno siano un fattore di rischio per il disturbo da uso di sostanze e il dolore cronico e porterà a nuovi sforzi di prevenzione e cambiamenti nella pratica di gestione del dolore .

Obiettivi:

OBIETTIVO 1: Valutare se SCD sperimentale e/o SF alterano(i) i potenziali di legame (PA) basali (a riposo) o dolorosi nelle regioni del cervello associate all'inibizione discendente del dolore [corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), corteccia cingolata anteriore, amigdala, insula, grigio periacqueduttale e nucleo accumbens].

H1. Rispetto agli Stati Uniti, SCD e SF dimostreranno una pressione arteriosa basale alterata nelle regioni di interesse.

H2. Rispetto agli Stati Uniti, SCD e SF dimostreranno un rilascio attenuato della risposta al farmaco endogeno (BP basale - PA evocata dal dolore).

OBIETTIVO 2: Esaminare se SCD e/o SF sperimentali alterano la risposta analgesica e il profilo di responsabilità da abuso di un farmaco in studio.

H3. Rispetto agli Stati Uniti, SCD e SF diminuiranno l'analgesia. H4. Rispetto agli Stati Uniti, SCD e SF aumenteranno il farmaco in alto, il "gradimento" e la valutazione monetaria del farmaco in studio.

OBIETTIVO 3: Determinare se i BP nelle regioni di interesse del cervello sono associati all'analgesia e alla responsabilità di abuso e valutare la misura in cui le associazioni differiscono in base alle condizioni del sonno o al sesso.

Disegno dello studio:

La partecipazione a questo studio prevede tre visite che si completano in circa 6 settimane. La prima visita è una visita di screening, in cui i partecipanti compileranno questionari standardizzati per valutare la storia medica e psichiatrica e i modelli di sonno. I partecipanti riceveranno anche un esame fisico e saranno sottoposti a esami del sangue per verificare lo stato di salute dei partecipanti. I partecipanti saranno inoltre addestrati a utilizzare un diario del sonno e dispositivi per monitorare il sonno dei partecipanti a casa. Se il partecipante è ancora idoneo, al partecipante verrà chiesto di tornare per una seconda visita di screening che si verifica almeno una settimana dopo la prima. Alla seconda visita, i dati del monitoraggio del sonno verranno rivisti e il partecipante verrà introdotto alle procedure di test sensoriali quantitativi degli investigatori. I partecipanti saranno stimolati dal calore, dalla pressione e dall'acqua fredda per valutare le stime di base della gravità del dolore e della spiacevolezza. I partecipanti saranno quindi sottoposti al processo di somministrazione del farmaco oggetto dello studio, in cui verranno somministrate fino a tre iniezioni che possono contenere un farmaco o un placebo. Durante questo processo, verranno eseguiti test sensoriali quantitativi per valutare la risposta analgesica e verranno forniti questionari per valutare la responsabilità dell'abuso.

Se i partecipanti rimangono idonei, ai partecipanti verrà chiesto di venire per una terza visita e trascorrere quattro notti e giorni consecutivi presso l'unità di ricerca clinica degli investigatori. Durante la visita dei partecipanti, i partecipanti completeranno questionari standardizzati e saranno sottoposti a test sensoriali quantitativi. I partecipanti saranno randomizzati per sottoporsi a frammentazione del sonno, interruzione della continuità del sonno o sonno indisturbato nelle notti 2 e 3. Il terzo giorno, i partecipanti avranno una scansione PET di 90 minuti e saranno sottoposti a una procedura di somministrazione del farmaco in studio simile a quanto è stato fatto in la seconda visita di screening. I partecipanti rimarranno quindi per una quarta notte di sonno indisturbato e verranno dimessi la mattina seguente.