Valutare l'efficacia e la sicurezza dell'endoxifene nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 65 anni (entrambi inclusi) disposti a fornire il consenso informato scritto insieme ad almeno un parente di primo grado (il rappresentante legalmente riconosciuto [LAR]) a partecipare allo studio prima di iniziare qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. I pazienti devono avere una diagnosi di disturbo bipolare di tipo I e attualmente mostrare un episodio maniacale acuto con o senza caratteristiche miste secondo i criteri del DSM-5 secondo il giudizio dello sperimentatore.
3. Punteggio totale della Young Mania Rating Scale (YMRS) > 20 e ≥4 su due dei quattro elementi principali (irritabilità, linguaggio, contenuto, comportamento dirompente/aggressivo) allo screening e alla randomizzazione (linea di base).
4. Punteggio >4 nei criteri di gravità della malattia della scala CGI-BP (Clinical Global Impressions - disturbo bipolare) per la malattia complessiva allo screening e alla randomizzazione (basale).
5. - Pronto per il ricovero volontario (insieme al LAR di accompagnamento se necessario e come consigliato dallo sperimentatore) per l'attuale episodio maniacale 2 giorni prima della randomizzazione fino a 21 giorni di periodo di trattamento ospedaliero.
6. L'ultima assunzione del/i farmaco/i per la BPD dovrebbe essere 2-7 giorni prima della randomizzazione, a seconda dell'emivita plasmatica del singolo farmaco.
7. Il paziente e/o il LAR comprendono e accettano di rispettare tutti i requisiti dello studio.
8. I pazienti di sesso maschile in età fertile devono praticare una contraccezione adeguata.
9. Le donne con potenziale riproduttivo (che includono le ragazze che sono entrate nella pubertà e tutte le donne che hanno un utero e ovaie e non hanno completato la menopausa), devono utilizzare un metodo accettabile ed efficace per evitare la gravidanza, iniziando almeno quattro settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e continuando fino ad almeno un mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Soggetti giudicati clinicamente non a grave rischio di suicidio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti di nuova diagnosi e che non hanno avuto alcuna esposizione terapeutica adeguata in passato per il loro disturbo bipolare dell'umore.
2. > Miglioramento del 20% nei punteggi totali YMRS tra le visite di screening e di randomizzazione.
3. Pazienti che soddisfano i criteri del DSM-5 per qualsiasi disturbo psichiatrico diverso dal Disturbo Bipolare I con Episodio Maniatico Acuto con o senza caratteristiche miste.
4. Pazienti con disturbi convulsivi.
5. Disturbo ossessivo compulsivo o qualsiasi altro disturbo d'ansia di Asse I in comorbilità
6. Pazienti con disturbo di personalità borderline o antisociale di gravità corrente sufficiente a interferire con la conduzione dello studio
7. Pazienti con i classici sintomi della premenopausa trovati a rischio di sviluppare vampate di calore intollerabili, sanguinamento vaginale irregolare.

8. Uso dei seguenti farmaci:

   • Agenti antipertensivi se la dose stabile non è stata somministrata per almeno 1 mese prima della randomizzazione
   • Antidepressivi nella settimana (o un periodo di 5 emivite del farmaco) prima della randomizzazione
   • Uso continuo giornaliero o ordini permanenti di benzodiazepine durante il mese precedente lo screening (circa 5 settimane prima dello screening)
   • Potenti induttori del citocromo P450 (CYP) e inibitori del CYP2D6/CYP3A4 14 giorni prima della randomizzazione
   • Depot farmaci antipsicotici entro 1 intervallo di dosaggio prima della randomizzazione
   • Uso di estrogeni sistemici 6 settimane prima della randomizzazione
   • Pazienti attualmente in terapia con carbapenem

9. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio

   • Bilirubina sierica ≥ 1,5 volte ULN
   • AST/ALT sierico ≥ 2,5 volte ULN
   • TSH sierico >10% sopra l'ULN, indipendentemente dal trattamento per l'ipotiroidismo o l'ipertiroidismo
   • Livello sierico di trigliceridi > 2,5 volte ULN

10. Sono esclusi i pazienti con le seguenti condizioni cardiache:

    • Infarto miocardico recente (<12 mesi)
    • Prolungamento dell'intervallo QTc (elettrocardiogramma di screening con QTc >450 msec per gli uomini, QTc>470 msec per le donne)
    • Storia di prolungamento dell'intervallo QTc o utilizzo di farmaci concomitanti (come giudicato dallo sperimentatore) che prolungano l'intervallo QTc
    • Aritmia cardiaca sostenuta o anamnesi di aritmia cardiaca sostenuta
    • Insufficienza cardiaca congestizia decompensativa
    • Blocco di branca sinistro completo
    • Blocco cardiaco di primo grado con intervallo PR > 0,22 secondi
11. Presenza di un disturbo della coagulazione; storia attiva o pregressa di tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
12. Immobilizzazione prolungata in corso.
13. Storia o presenza attuale di patologia retinica inclusa la trombosi venosa retinica
14. Aumento del rischio di ictus a discrezione dell'investigatore.
15. Storia di ipersensibilità o intolleranza al tamoxifene o ad altri ingredienti del preparato.
16. Malattie gravi e instabili comprese malattie epatiche, renali, gastroenterologiche, respiratorie, cardiovascolari (inclusa cardiopatia ischemica), endocrinologiche, neurologiche, immunologiche o ematologiche come da anamnesi ed esame medico.
17. Test antidroga positivo per qualsiasi droga di abuso allo screening (ad eccezione delle benzodiazepine utilizzate nella dose terapeutica per la gestione della mania acuta), abuso di sostanze attive negli ultimi 2 mesi o storia di dipendenza da sostanze (escluse nicotina e caffeina) entro 3 mesi dal selezione.
18. Storia di cancro al seno o all'utero o sanguinamento uterino anomalo.
19. Leucopenia o trombocitopenia in atto secondo il giudizio dello sperimentatore nel migliore interesse per la salute del soggetto.
20. Ideazione suicidaria o omicida clinicamente significativa.
21. Partecipazione a una sperimentazione clinica di un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dello screening.