Avaliar a eficácia e a segurança do endoxifeno em pacientes com transtorno bipolar I

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino e feminino, de 18 a 65 (ambos inclusive) anos de idade dispostos a dar consentimento informado por escrito junto com pelo menos um parente de primeiro grau (o representante legalmente aceitável [LAR]) para participar do estudo antes de iniciar qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Os pacientes devem ter um diagnóstico de transtorno bipolar I e atualmente apresentar episódios maníacos agudos com ou sem características mistas de acordo com os critérios do DSM-5, conforme julgado pelo investigador.
3. Pontuação total da Young Mania Rating Scale (YMRS) de > 20 e ≥4 em dois dos quatro itens principais (irritabilidade, fala, conteúdo, comportamento disruptivo/agressivo) na triagem e na randomização (linha de base).
4. Pontuação de >4 nos critérios de gravidade da doença de impressões clínicas globais - transtorno bipolar (CGI-BP) Escala para doença geral na triagem e na randomização (linha de base).
5. Pronto para hospitalização voluntária (junto com o LAR acompanhante, se necessário e conforme recomendado pelo investigador) para o episódio maníaco atual 2 dias antes da randomização até 21 dias de período de tratamento hospitalar.
6. A última ingestão do(s) medicamento(s) para DBP deve ser de 2 a 7 dias antes da randomização, dependendo da meia-vida plasmática do medicamento individual.
7. O paciente e/ou LAR entendem e concordam em cumprir todos os requisitos do estudo.
8. Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem praticar métodos contraceptivos adequados.
9. Mulheres com potencial reprodutivo (que incluem meninas que entraram na puberdade e todas as mulheres que têm útero e ovários e não completaram a menopausa) devem usar um método aceitável e eficaz para evitar a gravidez, começando pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo e continuando até pelo menos um mês após a última dose da droga do estudo.
10. Sujeitos julgados clinicamente como não estando em sério risco de suicídio.

Critério de exclusão:

1. Pacientes recém-diagnosticados e que não tiveram nenhuma exposição a tratamento adequado no passado para seu transtorno de humor bipolar.
2. > Melhoria de 20% nas pontuações totais do YMRS entre visitas de triagem e randomização.
3. Pacientes que atendem aos critérios do DSM-5 para qualquer transtorno psiquiátrico que não seja Transtorno Bipolar I com Episódio Maníaco Agudo com ou sem características mistas.
4. Pacientes com transtorno convulsivo.
5. Transtorno obsessivo-compulsivo ou qualquer outro transtorno de ansiedade comórbido do Eixo I
6. Pacientes com transtorno de personalidade limítrofe ou antissocial de gravidade atual suficiente para interferir na condução do estudo
7. Pacientes com sintomas clássicos da pré-menopausa correm o risco de desenvolver ondas de calor intoleráveis ​​e sangramento vaginal irregular.

8. Uso dos seguintes medicamentos:

   • Agentes anti-hipertensivos se a dose estável não tiver sido administrada por pelo menos 1 mês antes da randomização
   • Antidepressivos na semana (ou um período de 5 meias-vidas da droga) antes da randomização
   • Uso diário contínuo ou ordens permanentes de benzodiazepínicos durante o mês anterior à triagem (aproximadamente 5 semanas antes da triagem)
   • Indutores potentes do citocromo P450 (CYP) e inibidores CYP2D6/CYP3A4 14 dias antes da randomização
   • Medicamentos antipsicóticos de depósito dentro de 1 intervalo de dosagem antes da randomização
   • Uso de estrogênios sistêmicos 6 semanas antes da randomização
   • Pacientes atualmente em uso de carbapenêmicos

9. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais

   • Bilirrubina sérica ≥ 1,5 vezes LSN
   • AST/ALT sérico ≥ 2,5 vezes LSN
   • TSH sérico >10% acima do LSN, independentemente do tratamento para hipotireoidismo ou hipertireoidismo
   • Nível sérico de triglicerídeos > 2,5 vezes o LSN

10. Pacientes com as seguintes condições cardíacas são excluídos:

    • Infarto do miocárdio recente (<12 meses)
    • Prolongamento do intervalo QTc (eletrocardiograma de triagem com QTc >450 ms para homens, QTc> 470 ms para mulheres)
    • Histórico de prolongamento do intervalo QTc ou uso concomitante de medicamentos (conforme julgado pelo investigador) que prolongam o intervalo QTc
    • Arritmia cardíaca sustentada ou história de arritmia cardíaca sustentada
    • Insuficiência cardíaca congestiva compensatória
    • Bloqueio de ramo esquerdo completo
    • Bloqueio cardíaco de primeiro grau com intervalo PR > 0,22 segundos
11. Presença de distúrbio de coagulação; histórico ativo ou passado de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
12. Imobilização prolongada atual.
13. Histórico ou presença atual de patologia retiniana, incluindo trombose venosa retiniana
14. Aumento do risco de acidente vascular cerebral a critério do investigador.
15. História de hipersensibilidade ou intolerância ao tamoxifeno ou a qualquer outro ingrediente da preparação.
16. Doenças graves e instáveis, incluindo doenças hepáticas, renais, gastroenterológicas, respiratórias, cardiovasculares (incluindo doença isquêmica do coração), endocrinológicas, neurológicas, imunológicas ou hematológicas, conforme histórico e exame médico.
17. Rastreio de drogas positivo para qualquer droga de abuso na triagem (com exceção de benzodiazepínicos usados ​​em dose terapêutica para tratamento de mania aguda), abuso de substância ativa nos últimos 2 meses ou história de dependência de substância (excluindo nicotina e cafeína) dentro de 3 meses de triagem.
18. História de câncer de mama ou uterino, ou sangramento uterino anormal.
19. Leucopenia ou trombocitopenia atual conforme julgado pelo Investigador no melhor interesse de saúde do sujeito.
20. Ideação suicida ou homicida clinicamente significativa.
21. Participação em um ensaio clínico de outro medicamento experimental dentro de 30 dias antes da triagem.