La relazione tra sarcopenia e mioosteatosi con la storia naturale della cirrosi epatica

La malnutrizione è una figura comune associata alla cirrosi epatica con un'incidenza che va dal 5% al ​​99% dei pazienti a seconda della popolazione studiata e degli strumenti diagnostici utilizzati per la diagnosi [Amodio Hepatology 2013; Merli ESPEN; Merli 2013]. Diversi fattori sono coinvolti nella patogenesi della malnutrizione nel paziente con cirrosi epatica come un inadeguato apporto dietetico, un alterato assorbimento dei nutrienti e alterazioni nell'uso del substrato dovute a malattia epatica [Tandon P 2017, Plauth M 2002]. Inoltre, una varietà di eventi acuti e complicanze può ridurre la capacità del paziente di prendersi cura della propria assunzione di cibo [Plauth M2002]. La malnutrizione è associata a un aumento del rischio di mortalità, a una maggiore prevalenza di complicanze e infezioni correlate all'ipertensione portale, nonché a una degenza ospedaliera più lunga [Merli 1996, Merli 2010, Merli 2013, Tandon P Liver Transplant 2012, Montano-Loza 2012].

La componente principale della malnutrizione nella cirrosi epatica è rappresentata dalla sarcopenia, una condizione di perdita progressiva e generalizzata della massa muscolare e della forza [Dasarathy S 2012, Montano-Loza AJ 2012, Cruz-jentoft AJ 2010]. Molti studi hanno riportato che la sarcopenia è un predittore indipendente di morbilità e mortalità nei pazienti cirrotici [Merli 2013, Tandon P Liver Transplant 2012, Montano-Loza 2012].

Inoltre, mentre il sovrappeso e l'obesità sono endemici nei paesi occidentali, queste condizioni sono state associate allo sviluppo di malattie epatiche croniche, al peggioramento della fibrosi epatica e alla progressione verso la cirrosi [Everhart JE 2009; Raynard B 2002]; inoltre, l'indice di massa corporea (BMI) è stato considerato un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di scompenso nei pazienti cirrotici di tutte le cause [Berzigotti A 2010].

I pazienti cirrotici possono sviluppare contemporaneamente perdita di muscolo scheletrico e aumento di tessuto adiposo, culminando in una condizione di "obesità sarcopenica" [Montano-Loza AJ 2016]. Questa osservazione è rilevante perché, nonostante il suo ruolo importante nella prognosi della cirrosi, la sarcopenia nei pazienti cirrotici è spesso trascurata poiché le valutazioni della composizione corporea possono essere difficili nei pazienti cirrotici con ritenzione idrica o che sono sovrappeso o francamente obesi [O'Brein 2008]. Inoltre, la deplezione muscolare è caratterizzata sia da una riduzione delle dimensioni muscolari sia da un aumento della proporzione di grasso intermuscolare e intramuscolare denominato "mioosteatosi" [Montano-Loza AJ 2016]. La miosteatosi aumenta con l'età e l'adiposità ed è associata ad anomalie metaboliche, diminuzione della forza e della mobilità [Montano-Loza AJ 2016, Correa-de-Araujo R 2017].

Montano-Loza e colleghi hanno dimostrato che i pazienti cirrotici con obesità sarcopenica o miosteatosi avevano una sopravvivenza mediana peggiore rispetto a quei pazienti con composizione corporea normale [Montano-Loza A J 2016]. Nel lavoro precedente, Kabori et al. dimostrato un'associazione tra miosteatosi e prevalenza di diabete mellito in pazienti sottoposti a resezione di carcinoma epatocellulare [Kaibori M 2015].

Valutazione della sarcopenia e della miosteatosi L'European Consensus Statement ha identificato la tomografia computerizzata (TC) come il gold standard per la rilevazione dell'atrofia muscolare negli studi clinici [Cruz-Jentoft 2010] tuttavia nella pratica clinica, l'esecuzione di TC e RM è difficile da eseguire giustificato solo per quantificare la massa muscolare.

Tuttavia, la maggior parte dei pazienti cirrotici dispone di imaging per la sorveglianza di lesioni epatiche focali, carcinoma epatocellulare, malattie vascolari e valutazione pre-trapianto [Dasarathy 2016]. La TC è più comunemente utilizzata poiché alcuni software consentono la demarcazione di tessuti specifici utilizzando soglie HU precise [Mitsiopoulos 1998]. C'è un'eccellente affidabilità tra diversi sistemi software, con una buona riproducibilità tra i pacchetti software [Irving 2007]. Sebbene esista eterogeneità in letteratura anche riguardo ai muscoli addominali misurati (psoas o parete addominale totale) e al sito di misurazione (terza o quarta vertebra lombare) [Carey 2017], la misurazione dell'area muscolare addominale a L3-L4 è considerata la gold standard dovuto alla relativa indipendenza dal livello di attività e dalla ritenzione idrica [Montano-Loza 2012].

Le immagini TC sono state anche le più utilizzate come strumento di ricerca per indagare la miosteatosi. Fondamentalmente viene valutato indirettamente utilizzando l'attenuazione muscolare calcolata, portando a una stretta correlazione con le misurazioni dirette del contenuto lipidico muscolare [Machann et al., 2003; Larson-Meyer et al., 2006].

L'attenuazione della radiazione muscolare è una caratteristica radiologica che può essere misurata con le unità di Hounsfield (HU) [Goodpaster et al., 2000; Buonpaster, 2002]. Quando vengono riportate l'area della sezione trasversale muscolare e l'attenuazione, la pratica più comune è quella di utilizzare intervalli HU prestabiliti per definire il grasso intermuscolare (di solito da -190 a -30 HU) e il tessuto muscolare (di solito da -29 HU a 150 HU) [Aubrey et al., 2014].

Come evidenziato da una recente revisione sistematica e meta-analisi [Van Vgut 2017] tutti gli studi sopra menzionati sull'impatto della sarcopenia/obesità sarcopenica e miosteatosi nei pazienti cirrotici sono studi retrospettivi, che coinvolgono principalmente pazienti non consecutivi nella lista per il trapianto di fegato. Inoltre, la maggior parte degli studi è stata prodotta da centri non europei (canadesi, americani e giapponesi) che hanno pubblicato più articoli sulla stessa casistica di pazienti. Tutti questi fattori hanno portato a un possibile bias di selezione.

Inoltre, i metodi utilizzati per valutare la sarcopenia e la miosteatosi non erano omogenei (l'intera area muscolare, o area dello psoas o diametro dello psoas) così come i cut-off utilizzati.

OBIETTIVI ed ENDPOINT Per questi motivi, proponiamo uno studio prospettico osservazionale multicentrico volto ad analizzare l'impatto della sarcopenia, dell'obesità sarcopenica e della miosteatosi in pazienti cirrotici non in lista per il trapianto di fegato.

Punto finale principale:

- Valutazione dell'impatto della sarcopenia sulla mortalità dei pazienti cirrotici non in lista d'attesa per trapianto di fegato.

Punto finale secondario:

• Valutazione dell'impatto dell'obesità sarcopenica e della miosteatosi sulla mortalità dei pazienti cirrotici non in lista d'attesa per il trapianto di fegato.
• Valutazione dell'impatto della sarcopenia/obesità sarcopenica e della miosteatosi sullo sviluppo di complicanze (encefalopatia epatica, infezioni batteriche, ascite, sanguinamento gastrointestinale) in pazienti cirrotici non in lista d'attesa per trapianto di fegato.
• Valutazione dell'impatto della sarcopenia/obesità sarcopenica e della miosteatosi sul numero di ricoveri e sui giorni di ricovero per tali complicanze.
• Valutazione dell'impatto del grasso sottocutaneo sulla mortalità e morbilità dei pazienti cirrotici non in lista d'attesa per il trapianto di fegato.
• Analisi di concordanza dei vari metodi utilizzati (diverso cut-off/area psoas vs. area di tutti i muscoli) per la diagnosi di sarcopenia attraverso l'analisi della TAC.

PAZIENTI Raccolta di un'ampia coorte nazionale di pazienti con cirrosi epatica non in lista per trapianto di fegato, sottoposti a TAC addome in base a diverse indicazioni (con o senza mezzo di contrasto). Ogni centro deve arruolare almeno 10 pazienti entro 6 mesi per una stima di almeno 20 centri italiani partecipanti.

CRITERI DI INCLUSIONE: tutti i pazienti con cirrosi epatica (età 40 - 75 anni) sottoposti a TAC addominale inclusa la terza vertebra lombare L3 per l'indicazione clinica (sorveglianza delle lesioni focali epatiche, valutazione vascolare, valutazione pre-trapianto, valutazione pre-TIPS. ) saranno presi in considerazione per l'iscrizione.