Questa pagina è stata tradotta automaticamente e l'accuratezza della traduzione non è garantita. Si prega di fare riferimento al Versione inglese per un testo di partenza.

Uno studio piattaforma di nuovi agenti in combinazione con la radioterapia nel NSCLC (CONCORDE)

18 dicembre 2025 aggiornato da: University of Leeds

Una piattaforma di studio sugli inibitori della risposta al danno del DNA in combinazione con la radioterapia convenzionale nel carcinoma polmonare non a piccole cellule

CONCORDE è uno studio multi-istituzionale, multi-braccio, di fase IB che determinerà la dose raccomandata di fase II (RP2D) e i profili di sicurezza di diversi inibitori della riparazione del danno al DNA (DDRis) quando somministrati in aperto in combinazione con curativi a dose fissa radioterapia intent (RT) in pazienti con NSCLC in stadio IIB/IIIA/IIIB. L'RP2D sarà valutato incorporando il numero di tossicità limitanti la dose (DLT) osservate in un modello di metodo di rivalutazione continua del tempo all'evento (TiTE-CRM) all'interno di ciascuno dei bracci sperimentali. TiTE-CRM viene utilizzato qui per tenere conto delle tossicità a lungo termine fino a 13,5 mesi dopo l'inizio della radioterapia e utilizzarle per informare il processo decisionale sull'aumento della dose.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La radioterapia è un trattamento efficace per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che non si è diffuso oltre l'area del torace. La radioterapia è utilizzata come trattamento curativo ma sfortunatamente per la maggior parte dei pazienti il ​​cancro può ripresentarsi. La radioterapia uccide le cellule danneggiandone il DNA. Le cellule hanno la capacità di riparare quel danno, specialmente le cellule del tessuto normale. Se la riparazione del DNA può essere prevenuta, la radioterapia dovrebbe essere più efficace causando la morte delle cellule tumorali.

Lo studio utilizzerà nuovi farmaci che influenzano il modo in cui le cellule riparano i danni al DNA, chiamati inibitori della risposta al danno del DNA (DDRi). Questi saranno somministrati insieme alla radioterapia per migliorare, si spera, l'efficacia della radioterapia. Lo studio cercherà di scoprire la dose più efficace e sicura di questo trattamento combinato. Ci sarà una sperimentazione clinica in cui ai pazienti che devono sottoporsi a radioterapia, con la speranza di un trattamento efficace che potrebbe portare alla cura del cancro o al prolungamento della vita, verrà offerto l'accesso allo studio. Tutti i pazienti riceveranno la loro radioterapia, con 3 persone su 4 che riceveranno anche un singolo farmaco DDRi insieme a questo. Sia i pazienti che i medici dello studio sapranno prima dell'inizio del trattamento effettivo se verrà somministrato un DDRi e, in caso affermativo, quale; non verranno utilizzati placebo. I pazienti saranno seguiti da vicino per verificare la presenza di effetti collaterali e per valutare come il loro cancro sta rispondendo al trattamento. Saranno prelevati campioni di sangue per monitorare i progressi del trattamento e per cercare di prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo tipo di trattamento combinato.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

200

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • Belfast, Regno Unito
      • Birmingham, Regno Unito
        • Reclutamento
        • Birmingham Heartlands Hospital
        • Investigatore principale:
          • Shobhit Baijal
        • Contatto:
      • Cambridge, Regno Unito
      • Cardiff, Regno Unito
      • Chelsea, Regno Unito
        • Reclutamento
        • The Royal Marsden Hospital Chelsea
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Merina Ahmed
      • Edinburgh, Regno Unito
      • Leeds, Regno Unito
        • Reclutamento
        • St James's University Hospital
        • Investigatore principale:
          • Kevin Franks
        • Contatto:
      • Liverpool, Regno Unito
        • Reclutamento
        • The Clatterbridge Cancer Centre
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Niladri Ghosal
      • London, Regno Unito
        • Reclutamento
        • University College Hospital London
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Crispin Hiley
      • London, Regno Unito
        • Reclutamento
        • St Bartholomew's Hospitals
        • Investigatore principale:
          • John Conibear
        • Contatto:
      • Manchester, Regno Unito
        • Reclutamento
        • The Christie NHS Foundation Trust
        • Investigatore principale:
          • Corinne Faivre-Finn
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Clara Chan
      • Newcastle upon Tyne, Regno Unito
        • Reclutamento
        • Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Trust
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Adam Hassani
      • Sheffield, Regno Unito
      • Sutton, Regno Unito

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. NSCLC confermato istologicamente o citologicamente
  2. Non adatto per chemioradioterapia/chirurgia concomitante a causa di tumore o fattori del paziente
  3. Gli stadi IIB e IIIA/IIIB (TNM 8a edizione) prevedevano di ricevere RT a dosi con intento curativo (es. 60Gy) come parte del piano di trattamento (con o senza chemioterapia di induzione)
  4. Paziente considerato idoneo per RT radicale dal team multidisciplinare locale per il cancro del polmone e da un oncologo clinico
  5. Se la chemioterapia è stata somministrata in precedenza, l'intervallo massimo tra l'ultimo giorno di chemioterapia e l'inizio della RT <8 settimane.
  6. Età ≥18
  7. Aspettativa di vita stimata superiore a 6 mesi.
  8. Stato delle prestazioni (ECOG) 0 o 1.
  9. Punteggio di dispnea MRC <3.
  10. Volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) ≥ 40% del previsto e capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) ≥40% del previsto;
  11. Il paziente deve essere pienamente informato sullo studio e aver firmato il modulo di consenso informato
  12. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo, avere la capacità mentale e (se pertinente) utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 28 giorni dopo il completamento del trattamento (per le donne) e 3 mesi dopo il completamento del trattamento (per gli uomini) (o rispettare requisiti contraccettivi più severi se prescritti nel relativo protocollo del braccio dello studio).
  13. Adeguata funzionalità degli organi entro 28 giorni prima della conferma dell'idoneità e 7 giorni di trattamento in studio come definito nel protocollo principale

Criteri di esclusione:

  1. Tumori misti non a piccole cellule e a piccole cellule
  2. Malattia progressiva confermata durante la chemioterapia di induzione
  3. Partecipazione a uno studio su un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio previsto del trattamento
  4. Malattia maligna attuale o pregressa che può avere un impatto sull'aspettativa di vita stimata di un paziente
  5. Storia di polmonite interstiziale
  6. Precedente radioterapia toracica (escluse le pazienti che hanno avuto RT per carcinoma mammario, a condizione che la sovrapposizione sia minima a discrezione degli investigatori locali o come discusso e concordato dall'IC come richiesto)
  7. Precedente trattamento con farmaci pneumotossici, ad es. busulfan, bleomicina, nell'ultimo anno. Se precedente terapia nel corso della vita, quindi escludere se storia di tossicità polmonare dalla somministrazione. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con nitrosouree (ad es. carmustina, lomustina) nell'anno prima dell'ingresso nello studio senza manifestare tossicità polmonare sono ammessi allo studio.
  8. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) (l'intervallo QTc sarà calcolato utilizzando la formula di Fridericia).
  9. - Ha ricevuto un precedente trapianto autologo o allogenico di organi o tessuti.
  10. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale o malattie croniche gastrointestinali (GI) che potrebbero interferire con l'assorbimento di IMP secondo il parere dello sperimentatore curante (ad es. sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale mal controllata, ecc.).
  11. Neuropatia sensoriale periferica di grado 2 o superiore.
  12. Test positivo noto per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite B o C attiva (nuovo test non obbligatorio per l'ingresso nello studio).
  13. Test di gravidanza positivo (alla valutazione di idoneità per le donne in età fertile) o donne che allattano.
  14. Pazienti con tossicità persistenti (>CTCAE grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
  15. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
  16. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla conferma dell'idoneità.
  17. Pazienti considerati a basso rischio medico dallo sperimentatore a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia del sistema non maligna o un'infezione attiva non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, ipertensione incontrollata, fibrillazione atriale incontrollata, sanguinamento attivo, recente (entro 3 mesi) infarto miocardico, convulsioni maggiori, COVID-19 attivo, qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.

  18. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali (p. es., colite ulcerosa o morbo di Crohn), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.) )). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia.
    2. Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni al momento dell'arruolamento possono essere inclusi, ma solo previa consultazione con l'IC/braccio dello studio.
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
  19. Esclusioni come descritto nel relativo protocollo del braccio di studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Solo radioterapia
Radiazione: Radioterapia
Somministrato come 30 frazioni di 2Gy. Totale 60 60 Gy. Somministrato una volta al giorno dal lunedì al venerdì.
Sperimentale: Olaparib + radioterapia
Radiazione: Radioterapia
Somministrato come 30 frazioni di 2Gy. Totale 60 60 Gy. Somministrato una volta al giorno dal lunedì al venerdì.
Droga: Olaparib compressa orale [Lynparza]
Compressa orale
Altri nomi:
  • AZD2281
Sperimentale: AZD1390 + radioterapia
Radiazione: Radioterapia
Somministrato come 30 frazioni di 2Gy. Totale 60 60 Gy. Somministrato una volta al giorno dal lunedì al venerdì.
Droga: AZD1390
Compressa orale
Sperimentale: Ceralasertib (AZD6738) + radioterapia + Consolidamento durvalumab
Questo braccio di studio includerà fino a 12 mesi di consolidamento con durvalumab per i partecipanti idonei dopo il completamento della radioterapia +/- DDRi.
Radiazione: Radioterapia
Somministrato come 30 frazioni di 2Gy. Totale 60 60 Gy. Somministrato una volta al giorno dal lunedì al venerdì.
Droga: Ceralasertib
Compressa orale
Altri nomi:
  • AZD6738
Droga: Durvalumab
Infusione ev da 1500 mg
Sperimentale: AZD5305 + radioterapia + Consolidamento durvalumab
Questo braccio di studio includerà fino a 12 mesi di consolidamento con durvalumab per i partecipanti idonei dopo il completamento della radioterapia +/- DDRi.
Radiazione: Radioterapia
Somministrato come 30 frazioni di 2Gy. Totale 60 60 Gy. Somministrato una volta al giorno dal lunedì al venerdì.
Droga: Durvalumab
Infusione ev da 1500 mg
Droga: AZD5305
Compressa orale
Comparatore attivo: RT + consolidamento durvalumab
Radiazione: Radioterapia
Somministrato come 30 frazioni di 2Gy. Totale 60 60 Gy. Somministrato una volta al giorno dal lunedì al venerdì.
Droga: Durvalumab
Infusione ev da 1500 mg
Sperimentale: Braccio D - non ha proceduto
Radiazione: Radioterapia
Somministrato come 30 frazioni di 2Gy. Totale 60 60 Gy. Somministrato una volta al giorno dal lunedì al venerdì.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tossicità limitanti la dose
Lasso di tempo: 13,5 mesi dopo l'inizio della radioterapia
Tossicità dose-limitanti (DLT), entro 13,5 mesi dall'inizio della radioterapia, al fine di stabilire la dose raccomandata di fase II (RP2D) di ciascuna combinazione DDRi-RT.
13,5 mesi dopo l'inizio della radioterapia

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sicurezza e tossicità
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
La sicurezza verrà segnalata in base al verificarsi di SAE, SAR e SUSAR. La tossicità verrà segnalata in base agli eventi avversi, classificati da CTCAE V5.0 e determinati da valutazioni cliniche di routine presso ciascun centro.
2 anni dopo la fine del RT
Conformità al trattamento
Lasso di tempo: Fine del trattamento di prova (DDRi e RT)
La compliance al trattamento sarà misurata dal tempo complessivo del trattamento radioterapico e dai ritardi, omissioni e riduzioni delle dosi di trattamento (sia DDRi che RT).
Fine del trattamento di prova (DDRi e RT)
Migliore risposta complessiva
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
La migliore risposta complessiva sarà misurata come la migliore risposta (risposta completa, risposta parziale o malattia stabile) registrata fino alla progressione della malattia, riportata fino a 2 anni dopo la RT. Questo sarà valutato utilizzando RECIST 1.1
2 anni dopo la fine del RT
Controllo delle malattie
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
Ciò sarà valutato utilizzando i criteri verdi. Il controllo della malattia include la completa scomparsa di tutte le prove di malattia maligna o di anomalie radiografiche residue valutate mediante TC del torace a 3 e 6 mesi dopo il completamento della RT, che quindi rimane stabile per altri 6 mesi o più e che quindi si qualifica come locale controllato malattia.
2 anni dopo la fine del RT
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: 2 anni post-RT
I partecipanti che non hanno progredito al momento dell'analisi verranno censurati all'ultima data in cui erano noti per essere vivi e privi di progressione
2 anni post-RT
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 2 anni post-RT
I partecipanti che non sono morti al momento dell'analisi verranno censurati all'ultima data in cui erano noti per essere vivi
2 anni post-RT
Cambiamenti nella qualità della vita correlata alla salute
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
La qualità della vita correlata alla salute sarà determinata utilizzando EORTC QLQ-C30, IL-73 e IL-74
2 anni dopo la fine del RT
Tasso di risposta obiettiva
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è definito come la percentuale di pazienti che hanno una risposta parziale o completa alla terapia. La proporzione di pazienti con scansioni valutabili che ottengono almeno una risposta parziale, come definito da RECIST v1.1(31), sarà presentata con intervalli di confidenza del 95%.
2 anni dopo la fine del RT
Variazioni delle dimensioni del tumore durante e dopo il trattamento con DDRi-RT rispetto alla sola RT.
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
2 anni dopo la fine del RT

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione delle mutazioni nei componenti del percorso DDR nel tumore d'archivio e nel cfDNA prima della terapia
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
Endpoint esplorativo
2 anni dopo la fine del RT
Valutazione delle cellule T all'interno dei campioni tumorali d'archivio
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
Endpoint esplorativo
2 anni dopo la fine del RT
Cambiamenti nel cfDNA durante e dopo il trattamento con DDRi-RT rispetto alla sola RT.
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
Endpoint esplorativo
2 anni dopo la fine del RT
Cambiamenti nei biomarcatori circolanti di tossicità cardiaca e respiratoria durante e dopo il trattamento con DDRi-RT rispetto alla sola RT.
Lasso di tempo: 3 mesi dopo la fine del RT
Endpoint esplorativo
3 mesi dopo la fine del RT
Cambiamenti nei sottogruppi di cellule T periferiche circolanti durante e dopo il trattamento con DDRi-RT rispetto alla sola RT.
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
Endpoint esplorativo
2 anni dopo la fine del RT
Cambiamenti nel parenchima polmonare durante e dopo il trattamento con DDRi-RT rispetto alla sola RT.
Lasso di tempo: 2 anni dopo la fine del RT
Endpoint esplorativo
2 anni dopo la fine del RT

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Leeds

Collaboratori

University College London Hospitals
The Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
University of Sheffield
University of Oxford
Queen's University, Belfast
Newcastle University
University of Manchester
University of Glasgow
Velindre NHS Trust
Beatson West of Scotland Cancer Centre

Investigatori

  • Investigatore principale: Alastair Greystoke, MB ChB, MSc, PhD, Newcastle University
  • Investigatore principale: Corinne Faivre-Finn, MD, PhD, University of Manchester

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

17 marzo 2021

Completamento primario (Stimato)

1 marzo 2026

Completamento dello studio (Stimato)

1 marzo 2028

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

24 giugno 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

8 settembre 2020

Primo Inserito (Effettivo)

16 settembre 2020

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

19 dicembre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 dicembre 2025

Ultimo verificato

1 marzo 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • MO20/118073
  • 2020-000206-28 (Numero EudraCT)
  • 282001 (Altro identificatore: IRAS)
  • A28890 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: Cancer Research UK)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

I set di dati dei singoli partecipanti anonimizzati generati e/o analizzati durante lo studio in corso saranno disponibili su richiesta presso l'Unità di ricerca sugli studi clinici, Università di Leeds. I dati saranno resi disponibili al termine della sperimentazione. I dati rimarranno disponibili da quel momento in poi fino a quando CTRU li conserverà.

Il CTRU rende disponibili i dati con un approccio di 'accesso controllato'. I dati saranno rilasciati solo per legittimi scopi di ricerca secondari, in cui il ricercatore capo, lo sponsor e il CTRU concordano sul fatto che l'uso proposto ha valore scientifico e sarà effettuato secondo uno standard elevato (in termini di rigore scientifico e governance e sicurezza delle informazioni), e che ci siano risorse disponibili per soddisfare la richiesta. I dati saranno rilasciati solo in conformità con il consenso dei partecipanti, tutte le leggi applicabili in materia di protezione e riservatezza dei dati e gli eventuali obblighi contrattuali a cui è soggetta la CTRU.

Periodo di condivisione IPD

Alla fine della sperimentazione, cioè di solito quando tutti gli endpoint primari e secondari sono stati raggiunti e tutte le analisi chiave sono state completate.

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Contatta CTRU-DataAccess@leeds.ac.uk in prima istanza.

Nessun dato dei singoli partecipanti verrà rilasciato prima che sia in vigore un accordo appropriato che stabilisca le condizioni di rilascio. L'accordo disciplinerà la conservazione dei dati, prevedendo solitamente che i destinatari dei dati debbano cancellare la loro copia dei dati rilasciati al termine del progetto pianificato.

Il CTRU incoraggia un approccio collaborativo alla condivisione dei dati e ritiene che sia buona pratica per i ricercatori che hanno generato set di dati essere coinvolti negli usi successivi di tali set di dati. I destinatari dei dati della sperimentazione per la ricerca secondaria riceveranno anche dizionari di dati, copie dei documenti chiave della sperimentazione e qualsiasi altra informazione necessaria per comprendere e riutilizzare i set di dati rilasciati.

Le condizioni di rilascio dei dati aggregati possono differire da quelle applicabili ai dati dei singoli partecipanti. Le richieste di dati aggregati devono essere inviate anche all'indirizzo di posta elettronica sopra indicato per discutere e concordare requisiti idonei per il rilascio.

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Prove cliniche su Radioterapia

Cerca prove simili

Sponsor e collaboratori

Condizioni mediche

Interventi farmacologici

CROs by country

CROs in Brazil

Condizioni

Malattie rare

Interventi farmacologici

Supplementi dietetici

Sponsor / Collaboratori

Sedi

Sottoscrivi