MCARH109 Chimeric Antigen Receptor (CAR) Cellule T modificate per il trattamento del mieloma multiplo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere MM confermato istologicamente dal patologo MSKCC.
• Età ≥ 18 anni
• Diagnosi di mieloma multiplo recidivato o refrattario con almeno 3 precedenti linee di terapia.
• Il mieloma refrattario è definito come malattia che progredisce durante la terapia o entro 60 giorni dall'ultima terapia. Mieloma recidivato definito come mieloma trattato in precedenza con risposta iniziale e successiva progressione (secondo i criteri IMWG) che non soddisfano i criteri per la malattia refrattaria.

• Almeno 3 precedenti linee di terapia; La terapia precedente dovrebbe includere tutti i seguenti:

  • Un inibitore del proteasoma (ad es. bortezomib, carfilzomib, ixazomib)
  • Un farmaco immunomodulatore (ad es. talidomide, lenalidomide, pomalidomide)
  • Un anticorpo monoclonale CD38 (ad es. daratumumab)
  • Chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali autologhe (ASCT) I soggetti che non sono candidati a ricevere uno o più dei trattamenti di cui sopra sono eleggibili per lo studio
• Performance status ECOG di 0 o 1
• HGB ≥ 8 g/dl, ANC≥ 1.000/mm3, piastrine ≥ 50.000/mm3 senza trasfusione di globuli rossi per 21 giorni, trasfusione di piastrine per 7 giorni e/o supporto del fattore di crescita (Neupogen o Neulasta) per almeno 14 giorni prima dello screening iniziale (proiezione A). HGB ≥ 8 g/dl, ANC≥ 1.000/mm3, piastrine ≥ 20.000/mm3 prima dello screening pre-trattamento (screening B). I pazienti possono ricevere supporto trasfusionale prima dello screening pre-trattamento ma nessun supporto per fattori di crescita (Neupogen o Neulasta) per 7 giorni prima dello screening pre-trattamento.

• Malattia misurabile definita come rispondente ad almeno uno dei seguenti criteri:

  • Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL
  • Catene leggere libere sieriche coinvolte ≥10 mg/dL con un rapporto di catene leggere libere anormale
  • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore
  • Plasmocitomi misurabili osservati all'imaging (≥ 1 lesione con un singolo diametro ≥ 2 cm) Se questo è il marker primario della malattia misurabile, i pazienti avranno bisogno di una biopsia allo screening pre-trattamento (screening B).
  • Plasmacellule del midollo osseo ≥ 30% come determinato mediante colorazione immunoistochimica CD138
• Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina misurata ≥ 50 ml/min (utilizzando la raccolta delle urine delle 24 ore)
• ALT e AST ≤ 3 X ULN e bilirubina totale ≤ 2 mg/dL (o < 3 mg/dL per individui con sindrome di Gilbert)
• PT e PTT ≤ 1,5 X ULN
• Adeguata funzionalità polmonare valutata da ≥92% di saturazione di ossigeno nell'aria ambiente mediante pulsossimetria
• Funzionalità cardiaca adeguata, definita come LVEF ≥ 40% mediante ecocardiogramma eseguito entro 4 settimane dallo screening iniziale
• Per i pazienti con precedente ASCT, almeno 100 giorni dall'ASCT al momento dello screening iniziale

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne e gli uomini in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante questo studio e continuare per 1 anno dopo che tutto il trattamento è terminato.

• Saranno esclusi i pazienti con le seguenti condizioni cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto del miocardio ≤6 mesi prima dell'arruolamento
  • Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
  • Storia di grave cardiomiopatia non ischemica
• I pazienti con HIV o infezione attiva da epatite B o epatite C non sono idonei.
• L'attuale diagnosi di leucemia plasmacellulare primaria e secondaria è esclusa. L'anamnesi di leucemia plasmacellulare non è esclusa.
• Pazienti che non hanno ricevuto alcuna terapia per il mieloma nei 6 mesi precedenti, tranne se l'ultima terapia per il mieloma era una terapia con cellule CAR-T.
• Almeno 14 giorni di washout dalle terapie per il mieloma prima della leucaferesi e prima dell'inizio della linfodeplezione. Il washout per i trattamenti sperimentali sarebbe di 5 emivite o 14 giorni (a seconda di quale sia il più breve).
• Almeno 14 giorni di washout dalle radiazioni prima della leucaferesi e prima dell'inizio della linfodeplezione.
• I pazienti trattati con precedenti terapie mirate GPRC5D sarebbero esclusi.
• - Pazienti con qualsiasi tumore maligno attivo concomitante (o altro tumore maligno primario non in remissione da almeno 2 anni) come definito da tumori maligni che richiedono qualsiasi terapia diversa dall'osservazione in attesa o dalla terapia ormonale, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose e basocellulari della pelle.
• I pazienti con un precedente trapianto allogenico almeno 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio SONO idonei A MENO CHE GvHD con esperienza che abbia richiesto steroidi sistemici o altra terapia linfotossica sistemica entro 12 settimane dallo screening iniziale
• Pazienti in trattamento con steroidi sistemici (eccetto se esclusivamente per sostituzione surrenale) entro due settimane dalla raccolta
• Malattia autoimmune attiva inclusa malattia del tessuto connettivo, uveite, sarcoidosi, malattia infiammatoria intestinale o sclerosi multipla, o ha una storia di malattia autoimmune grave (secondo il giudizio del ricercatore principale) che richiede una terapia immunosoppressiva prolungata
• Pregresso o attivo coinvolgimento del SNC da parte del mieloma (ad es. malattia leptomeningea). Lo screening per questo, ad esempio mediante puntura lombare, è richiesto solo se sono presenti sintomi sospetti o risultati radiografici.
• Disturbi neurologici preesistenti (attivi o gravi) (ad es. disturbo convulsivo preesistente)
• Infezioni acute non controllate attive
• Qualsiasi altro problema che, a giudizio del medico curante, renderebbe il paziente non idoneo allo studio.