Acetazolamide per la schizofrenia resistente al trattamento (APTS)

La schizofrenia (SZ) affligge oltre 21 milioni di persone in tutto il mondo. Le persone con SZ hanno un tasso di suicidi del 10% e la loro durata della vita è ridotta di oltre 25 anni. C'è un urgente bisogno di farmaci antipsicotici efficaci (APD), in particolare farmaci di seconda linea, perché solo il 30-40% dei pazienti trattati con APD raggiunge la remissione e il 30% dei pazienti mostra poca o nessuna risposta. Attualmente, la clozapina è l'unico APD affidabile di seconda linea, ma può causare gravi discrasie ematiche. Per riempire il vuoto, gli investigatori hanno condotto revisioni sistematiche di dati precedenti e ricerche in silico. In un precedente studio randomizzato controllato con placebo (RCT) in doppio cieco, l'acetazolamide aggiuntiva (ACZ) ha causato un miglioramento di circa il 20% nei punteggi dei sintomi positivi e negativi quando aggiunta agli APD tra i pazienti parzialmente responsivi con SZ (ACZ 2G/giorno). Nessun paziente ha abbandonato. L'RCT è supportato da molti altri studi aperti. ACZ riduce anche il peso, quindi potrebbe combattere l'aumento di peso, un comune effetto collaterale APD. Indipendentemente, la nostra strategia sistematica in silico basata su reti proteiche e profili di espressione genica ha anche identificato l'acetazolamide (ACZ) come farmaco riutilizzabile per SZ.

L'ACZ attraversa la barriera emato-encefalica. È usato per trattare malattie del sistema nervoso centrale come convulsioni refrattarie e ipertensione endocranica idiopatica. Utilizzato da oltre 50 anni, i suoi effetti collaterali (SE) e gli effetti avversi (AE) sono ben noti e gestibili. È un potente inibitore specifico dell'anidrasi carbonica (CA), che catalizza la conversione di CO2 in HCO3- e H+. La CA è localizzata nei terminali presinaptici e nelle cellule gliali. Modula l'eccitazione GABAergica, la trasformazione sinaptica a lungo termine, il gating attenzionale dell'immagazzinamento della memoria e la formazione del liquido cerebrospinale. Gli studi cerebrali e sierologici post-mortem mostrano livelli elevati di CA nei pazienti con disturbi psicotici/dell'umore. Diversi APD inibiscono anche la CA. I ricercatori postulano quindi l'inibizione della CA cerebrale come bersaglio terapeutico per l'ACZ nella SZ.

I ricercatori propongono un RCT incrociato in doppio cieco per SZ utilizzando ACZ aggiuntivo. Per massimizzare il rapporto rischio/beneficio, gli investigatori arruoleranno pazienti ricoverati e ambulatoriali con SZ resistente al trattamento (trSZ) che soddisfano criteri definiti (N = 60 completatori di RCT). ACZ o placebo verranno aggiunti agli APD prescritti per 8 settimane utilizzando il Sequential Parallel Comparison Design per massimizzare la potenza. Gli investigatori hanno una vasta esperienza con gli RCT. Gli investigatori garantiranno un reclutamento tempestivo avvicinandosi a un ampio gruppo di pazienti che serviamo, in 2 siti. Se ACZ è vantaggioso, in studi futuri i ricercatori proseguiranno la sua implementazione per trSZ e cercheranno variabili associate alla risposta al trattamento.