Acetazolamid för behandling av resistent schizofreni (APTS)

Schizofreni (SZ) drabbar över 21 miljoner människor världen över. Personer med SZ har en självmordsfrekvens på 10 % och deras livslängd förkortas med över 25 år. Det finns ett akut behov av effektiva antipsykotiska läkemedel (APD), särskilt andra linjens läkemedel, eftersom endast 30-40 % av APD-behandlade patienter uppnår remission och 30 % av patienterna visar lite eller inget svar. För närvarande är Clozapin den enda pålitliga andra linjens APD, men det kan orsaka allvarliga bloddyskrasier. För att fylla tomrummet har utredarna genomfört systematiska granskningar av tidigare data och i silico-sökningar. I en tidigare dubbelblind crossover randomiserad placebokontrollerad studie (RCT) orsakade adjuvant acetazolamid (ACZ) ~20 % förbättring av positiva och negativa symtompoäng när de lades till APD bland partiellt svarande patienter med SZ (ACZ 2G/dag). Inga patienter hoppade av. RCT stöds av flera andra öppna försök. ACZ minskar också vikten, vilket kan motverka viktökning, en vanlig APD-biverkning. Oberoende identifierade vår systematiska in silico-strategi baserad på proteinnätverk och genuttrycksprofiler också Acetazolamid (ACZ) som ett återanvändbart läkemedel för SZ.

ACZ passerar blod-hjärnbarriären. Det används för att behandla CNS-sjukdomar som refraktära anfall och idiopatisk intrakraniell hypertoni. Används i över 50 år, dess biverkningar (SE) och biverkningar (AE) är välkända och kan hanteras. Det är en potent, specifik hämmare av kolsyraanhydras (CA), som katalyserar omvandlingen av CO2 till HCO3- och H+. CA är lokaliserad till pre-synaptiska terminaler och gliaceller. Den modulerar GABAergisk excitation, långsiktig synaptisk transformation, uppmärksamhetsstyrning av minneslagring och bildning av cerebrospinalvätska. Post-mortem hjärn- och serologiska studier visar förhöjda CA-nivåer hos patienter med psykotiska/humörstörningar. Flera APD hämmar också CA. Utredarna postulerar således hjärnans CA-hämning som det terapeutiska målet för ACZ i SZ.

Utredarna föreslår en dubbelblind, crossover RCT för SZ med hjälp av adjuvant ACZ. För att maximera risk/nytta-förhållandet kommer utredarna att registrera slutenvårdspatienter och öppenvårdspatienter med behandlingsresistent SZ (trSZ) som uppfyller definierade kriterier (N=60 RCT-kompletterare). ACZ eller placebo kommer att läggas till föreskrivna APD under 8 veckor med användning av Sequential Parallel Comparison Design för att maximera kraften. Utredarna har lång erfarenhet av RCT. Utredarna kommer att säkerställa snabb rekrytering genom att kontakta en stor grupp patienter som vi servar, på två platser. Om ACZ är fördelaktigt kommer utredarna i framtida studier att fortsätta dess implementering för trSZ och söka variabler associerade med behandlingssvar.