Il ruolo di iTBS nella depressione bipolare II

In questo studio prospettico, randomizzato e controllato della durata di 2 anni, i ricercatori prevedono di reclutare un totale di 60 pazienti con depressione BD-II. Secondo una tabella di distribuzione casuale, i partecipanti saranno divisi casualmente nei due sottogruppi, rispettivamente: il vero gruppo iTBS (n=30) e il gruppo fittizio iTBS (n=30). I pazienti con depressione BD-II tra i 20 ei 65 anni saranno reclutati in 2 anni. I pazienti saranno valutati da psichiatri di ricerca dopo un approfondito lavoro medico e neurologico. La versione cinese del programma modificato di disturbo affettivo e schizofrenia-tempo di vita (SADS-L) sarà condotta per la conferma della diagnosi. Sebbene i criteri del DSM-IV-TR richiedano una durata minima di 4 giorni di ipomania, gli attuali dati epidemiologici suggeriscono che una durata di 2 giorni è più prevalente nei campioni comunitari; pertanto, gli investigatori utilizzeranno il minimo di 2 giorni per l'ipomania nella diagnosi di BD-II. I partecipanti idonei, di età compresa tra 20 e 65 anni, devono avere una diagnosi DSM-IV-TR di BD-II. HDRS e YMRS saranno utilizzati per valutare la gravità dei sintomi dell'umore. Saranno reclutati solo pazienti in stato depressivo (HDRS≧18). I criteri di inclusione sono quelli con diagnosi di BD-II al primo esordio o con episodi precedenti. I criteri di esclusione sono (i) qualsiasi diagnosi DSM-IV-TR Asse I, inclusi disturbi mentali organici, disturbo da uso di sostanze e altre malattie mentali maggiori e minori diverse da BD-II, (ii) qualsiasi malattia medica significativa, (iii) qualsiasi disturbi neurologici e (iv) qualsiasi malattia fisica scarsamente controllata che possa influenzare i risultati del colloquio e dello studio; (v) qualsiasi forma di impianto metallico; (iv) qualsiasi storia di convulsioni o farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva; (vii) storia di esposizione a rTMS o terapia elettroconvulsivante.

Durante il corso del follow-up, tutti i pazienti riceveranno quetiapina in aperto aggiustata individualmente in base alla risposta clinica e agli effetti collaterali nelle prime due settimane e saranno mantenuti fino alla fine dello studio, con la dose finale che va da 200 a 700 mg/giorno. Il farmaco concomitante di benzodiazepine (lorazepam <4 mg) può essere utilizzato per l'insonnia durante lo studio. Durante lo studio non saranno ammessi altri antidepressivi, stabilizzatori dell'umore, antipsicotici di prima o seconda generazione.

Venti millilitri di sangue intero saranno prelevati dalla vena antecubitale di ciascun partecipante e preparati come siero ai fini dell'estrazione dell'RNA totale e per l'analisi del livello di BDNF.

I pazienti saranno seguiti per 12 settimane e i campioni di sangue (20 cc di sangue intero) e i sintomi clinici saranno esaminati alla settimana 0, alla fine della settimana 2, 6 e alla settimana 12.

La gravità clinica sarà valutata dall'HDRS e dall'YMRS e le valutazioni cliniche saranno eseguite da psichiatri di ricerca che sono formati ed esperti nelle scale di valutazione. Le valutazioni saranno eseguite dopo il reclutamento, settimana 0 e alla fine della settimana 2, 6 e 12. Estrazione dell'RNA Il siero sarà isolato dal sangue intero e conservato immediatamente a -80°C.

Il kit miRNeasy (Qiagen, CA) sarà implementato per l'estrazione dell'RNA totale utilizzando il siero di tutti i pazienti e controlli.

Gli RNA totali saranno isolati da 250 µL di siero di campioni clinici e sottoposti a determinazione quantitativa del miRNA utilizzando il kit di sintesi cDNA TaqMan Advanced miRNA cDNA (Applied Biosystems, Inc., USA). I campioni di cDNA sintetizzati saranno quindi sottoposti a qRT-PCR utilizzando i saggi TaqManR Universal PCR Master Mix II e TaqMan Advanced miRNA secondo le istruzioni del produttore (Applied Biosystems). I livelli di espressione dei miRNA nel siero saranno normalizzati con miR-16. Verranno utilizzati i seguenti ID di miRNA: hsa-miR-7-5p (483061_mir), hsa-miR-142-3p (477910_mir), hsa-miR-370-3p (478326_mir) e hsa-miR-221-5p (478778_mir) e has-miR-16 (481312_mir).

Il livello di BDNF plasmatico sarà misurato mediante un kit BDNF (Quantikine Human BDNF kit; R&D Systems, Minneapolis, MN) e un lettore ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) (SpectraMax-M2; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) che ha una dose minima rilevabile di 80 pg/ml.

Tutte le procedure iTBS saranno condotte presso il Dipartimento di Psichiatria del Kaohsiung Veterans General Hospital. Per la stimolazione è stato utilizzato uno stimolatore Magstim Rapid2 con bobina a otto cifre. La soglia motoria a riposo (MT) sarà determinata dall'intensità minima della stimolazione magnetica sulla corteccia motoria primaria per suscitare cinque contrazioni muscolari visibili su dieci stimoli consecutivi nel muscolo abduttore breve controlaterale del pollice. Poiché una recente meta-analisi ha rilevato che basse intensità di stimolazione, elevato numero di impulsi per sessione, brevi periodi di trattamento (inferiori o pari a 2 settimane) e TBS intermittente (iTBS) potrebbero essere i parametri ottimali dei protocolli TBS, i ricercatori hanno adottato il protocollo iTBS protocollo che segue i protocolli TBS standard, con burst a 3 impulsi da 50 Hz dati ogni 200 ms (a 5 Hz) e un'intensità della soglia motoria dell'80%. In ogni sessione, un treno di 2 s di burst sarà ripetuto ogni 10 s per un totale di 570 s (1800 impulsi) alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC). Le sessioni TBS saranno programmate giornalmente in una sequenza di 5 giorni, per un totale di 10 sessioni in 2 settimane. La bobina a forma di otto sarà posizionata in un piano para-sagittale 5.5 cm anteriormente al sito di determinazione della MT e la stimolazione magnetica sarà di conseguenza erogata alla regione cerebrale della DLPFC sinistra. Infine, dopo la fase in doppio cieco di 2 settimane del trattamento iTBS attivo o fittizio, ogni paziente sarà seguito alla settimana 6 e alla settimana 12 per valutare la risposta al trattamento iTBS.

Valutazione della funzione neuropsicologica Breve valutazione della cognizione nei disturbi affettivi (BACA) I ricercatori adotteranno il BACA per valutare il funzionamento cognitivo oggettivo nei pazienti con disturbi dell'umore. Questo strumento è composto da sette test secondari, tra cui memoria verbale (apprendimento dell'elenco), memoria di lavoro (sequenza di cifre), velocità di elaborazione (fluenza verbale; compito motorio token; codifica di simboli), ragionamento e risoluzione dei problemi (torre di Londra [TOL]) e test di interferenza affettiva (distraibilità emotiva e memoria affettiva) e disinibizione emotiva, che vengono poi riassunti come punteggi compositi affettivi. Questa valutazione richiede circa 45 minuti.