El papel de iTBS en la depresión bipolar II

En este estudio prospectivo, aleatorizado y controlado de 2 años, los investigadores planean reclutar un total de 60 pacientes con depresión BD-II. Según una tabla de distribución aleatoria, los participantes se dividirán aleatoriamente en dos subgrupos, respectivamente: el grupo iTBS real (n=30) y el grupo iTBS falso (n=30). Se reclutarán pacientes con depresión BD-II entre 20 y 65 años en 2 años. Los pacientes serán evaluados por psiquiatras de investigación después de un examen médico y neurológico completo. Se realizará la versión china del Programa modificado de trastorno afectivo y esquizofrenia-Tiempo de vida (SADS-L) para confirmar el diagnóstico. Aunque los criterios del DSM-IV-TR requieren una duración mínima de 4 días de hipomanía, los datos epidemiológicos actuales sugieren que una duración de 2 días es más prevalente en muestras comunitarias; por lo tanto, los investigadores utilizarán el mínimo de 2 días para la hipomanía en el diagnóstico de BD-II. Los participantes elegibles, de 20 a 65 años de edad, deben tener un diagnóstico DSM-IV-TR de BD-II. HDRS y YMRS se utilizarán para evaluar la gravedad de los síntomas del estado de ánimo. Solo se reclutarán pacientes en estado depresivo (HDRS≧18). Los criterios de inclusión son aquellos con diagnóstico de TB-II ya sea de inicio o con episodios previos. Los criterios de exclusión son (i) cualquier diagnóstico del Eje I del DSM-IV-TR, incluidos los trastornos mentales orgánicos, el trastorno por uso de sustancias y otras enfermedades mentales mayores y menores que no sean BD-II, (ii) cualquier enfermedad médica importante, (iii) cualquier trastornos neurológicos, y (iv) cualquier enfermedad física mal controlada que pueda influir en los resultados de la entrevista y del estudio; (v) cualquier forma de implantes metálicos; (iv) cualquier historial de convulsiones o medicamentos conocidos para reducir el umbral de convulsiones; (vii) antecedentes de exposición a rTMS o terapia electroconvulsiva.

Durante el transcurso del seguimiento, todos los pacientes recibirán quetiapina en régimen abierto ajustada individualmente según la respuesta clínica y los efectos secundarios en las dos primeras semanas y se mantendrá hasta el final del ensayo, con una dosis final que oscila entre 200 a 700 mg/día. Durante el estudio, se pueden usar medicamentos concomitantes con benzodiacepinas (lorazepam < 4 mg) para el insomnio. No se permitirán otros antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos de primera o segunda generación durante el estudio.

Se extraerán veinte mililitros de sangre completa de la vena antecubital de cada participante y se prepararán como suero con el fin de extraer el ARN total y para el análisis del nivel de BDNF.

Los pacientes serán seguidos durante 12 semanas y se examinarán muestras de sangre (20 cc de sangre entera) y síntomas clínicos en la semana 0, al final de la semana 2, 6 y semana 12.

La gravedad clínica será evaluada por HDRS y YMRS y las calificaciones clínicas serán realizadas por psiquiatras de investigación que estén capacitados y tengan experiencia en las escalas de calificación. Las evaluaciones se realizarán después del reclutamiento, la semana 0 y al final de las semanas 2, 6 y 12. Extracción de ARN El suero se aislará de la sangre total y se almacenará a -80 °C inmediatamente.

Se implementará el kit miRNeasy (Qiagen, CA) para la extracción total de ARN utilizando suero de todos los pacientes y controles.

Los ARN totales se aislarán de 250 µl de suero de muestras clínicas y se someterán a detección cuantitativa de miARN mediante el uso del kit de síntesis de ADNc de miARN cDNA TaqMan Advanced (Applied Biosystems, Inc., EE. UU.). A continuación, las muestras de ADNc sintetizadas se someterán a qRT-PCR utilizando los ensayos TaqManR Universal PCR Master Mix II y TaqMan Advanced miRNA de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de miARN en suero se normalizarán con miR-16. Se utilizarán los siguientes ID de miRNA: hsa-miR-7-5p (483061_mir), hsa-miR-142-3p (477910_mir), hsa-miR-370-3p (478326_mir) y hsa-miR-221-5p (478778_mir) y has-miR-16 (481312_mir).

El nivel de BDNF en plasma se medirá con un kit de BDNF (Quantikine Human BDNF kit; R&D Systems, Minneapolis, MN) y un lector de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) (SpectraMax-M2; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) que tiene una dosis mínima detectable de 80 pg/ml.

Todos los procedimientos de iTBS se realizarán en el Departamento de Psiquiatría del Hospital General de Veteranos de Kaohsiung. Para la estimulación se utilizó un estimulador Magstim Rapid2 con bobina de ocho cifras. El umbral motor en reposo (MT) estará determinado por la intensidad mínima de estimulación magnética en la corteza motora primaria para provocar cinco contracciones musculares visibles de diez estímulos consecutivos en el músculo abductor corto del pulgar contralateral. Debido a que un metanálisis reciente encontró que las intensidades de estimulación bajas, la cantidad alta de pulsos por sesión, los períodos de tratamiento cortos (menos o iguales a 2 semanas) y el TBS intermitente (iTBS) podrían ser los parámetros óptimos de los protocolos de TBS, los investigadores adoptaron el iTBS protocolo que sigue los protocolos TBS estándar, con ráfagas de 50 Hz de 3 pulsos cada 200 ms (a 5 Hz) y una intensidad del umbral del motor del 80 %. En cada sesión, se repetirá un tren de ráfagas de 2 s cada 10 s para un total de 570 s (1800 pulsos) a la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPFC). Las sesiones de TBS se programarán diariamente en una secuencia de 5 días, para un total de 10 sesiones en 2 semanas. La bobina en forma de ocho se colocará en un plano parasagital 5,5 cm anterior al sitio de determinación de MT y, en consecuencia, se enviará estimulación magnética a la región del cerebro de la DLPFC izquierda. Finalmente, después de la fase doble ciego de 2 semanas de tratamiento iTBS activo o simulado, se realizará un seguimiento de cada paciente en la semana 6 y la semana 12 para evaluar la respuesta al tratamiento iTBS.

Evaluación de la función neuropsicológica Evaluación breve de la cognición en trastornos afectivos (BACA) Los investigadores adoptarán la BACA para evaluar el funcionamiento cognitivo objetivo en pacientes con trastornos del estado de ánimo. Este instrumento consta de siete subpruebas, que incluyen memoria verbal (aprendizaje de listas), memoria de trabajo (secuenciación de dígitos), velocidad de procesamiento (fluidez verbal, tarea motora de fichas, codificación de símbolos), razonamiento y resolución de problemas (Torre de Londres [TOL]) y pruebas de interferencia afectiva (distracción emocional y memoria afectiva) y desinhibición emocional, que luego se resumen como puntajes compuestos afectivos. Esta evaluación dura aproximadamente 45 minutos.