Soggetti con neoplasie tumorali solide avanzate o metastatiche

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve avere ≥18 anni di età al momento del consenso;
2. In grado di comprendere i componenti chiave dello studio come descritto nel documento di consenso informato scritto e disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto;
3. A giudizio dello Sperimentatore, è in grado di aderire ai requisiti dello studio;

4. Disponibilità e capacità di rispettare i requisiti contraccettivi dello studio:

   1. Se femmina, è premenarcale, chirurgicamente sterile (post isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale), postmenopausa (>12 mesi di amenorrea senza cause mediche alternative) o, se in età fertile, utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (combinato contraccettivi ormonali a base di estrogeni/progestinici o solo progestinici associati all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS), occlusione/legatura tubarica bilaterale, partner vasectomizzato/i, metodo a doppia barriera [preservativo maschile con entrambi cappuccio, diaframma o spugna con spermicida], o vera e propria astinenza dai rapporti eterosessuali quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto [astinenza periodica, es. metodi contraccettivi non accettabili]), e acconsente all'uso continuato di tale metodo fino a 120 giorni dopo la Visita EOS.
   2. Se maschio, è vasectomizzato e ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico, è stato sottoposto a orchiectomia bilaterale o accetta di utilizzare un metodo contraccettivo approvato (vera astinenza dai rapporti eterosessuali quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, doppia metodo di barriera [preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida], l'uso da parte della partner di un metodo contraccettivo altamente efficace, la partner femminile è in postmenopausa o la partner femminile è chirurgicamente sterile) e accetta di utilizzare questo metodo fino a 120 giorni dopo il Visita di fine studio (EOS).
5. - Il soggetto deve avere un tumore maligno solido istologicamente confermato che è metastatico o non resecabile e non avere ulteriori opzioni di trattamento standard approvate per la cura, secondo l'opinione dello sperimentatore;

6. Il soggetto deve avere almeno un tumore accessibile alla biopsia;

   1. Il soggetto deve avere almeno una lesione misurabile radiograficamente secondo RECIST v1.1 definita come una lesione che è ≥10 mm nel diametro più lungo o un linfonodo che è ≥15 mm in asse corto come ripreso dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica imaging (MRI);
   2. Il soggetto deve essere disposto a sottoporsi a screening e biopsia tumorale durante lo studio. Nota: se il tessuto d'archivio del tumore identificato è disponibile da una precedente biopsia clinica (nell'ultimo anno), non sarà necessaria una biopsia di screening;
7. Il soggetto deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤2;
8. Il soggetto deve avere un'aspettativa di vita prevista >3 mesi;

9. Il soggetto deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio come definito di seguito:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL;
   2. Piastrine ≥100.000/mcL;
   3. Bilirubina totale <1,5 × ULN (tranne la sindrome di Gilbert nota);
   4. Aspartato aminotransferasi (AST) [transaminasi glutammico-ossalacetica sierica SGOT)]/alanina aminotransferasi (ALT) [transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT)] ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN);
   5. Clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 calcolati utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (C-G).

10. I soggetti devono avere una risoluzione (Grado ≤1 o ritorno al basale) degli effetti tossici della terapia precedente più recente eccetto:

    1. Alopecia di grado 2 e affaticamento di grado 2, per i quali non è richiesta la risoluzione;
    2. Aumento di grado 2 di AST, ALT o bilirubina totale per i pazienti con metastasi epatiche che hanno iniziato il trattamento con AST/ALT/bilirubina totale di grado 2 e l'aumento più elevato è stato <50% rispetto al basale ed è durato meno di 1 settimana.
11. I soggetti sottoposti a chirurgia maggiore o radioterapia >30 Gy devono essersi ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto altre recenti terapie antitumorali tra cui:

   1. Terapia sperimentale somministrata entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del primo giorno programmato di somministrazione in questo studio;
   2. Radiazioni o altra terapia sistemica standard entro 14 giorni prima della prima dose programmata in questo studio, compreso, in aggiunta (se necessario), il periodo di tempo per la risoluzione di qualsiasi tossicità effettiva o prevista da tali radiazioni.
2. Il soggetto dovrebbe richiedere qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica durante lo studio;
3. Soggetto con malattia autoimmune attiva che richiede una terapia modificante la malattia;
4. - Il soggetto ha una storia nota di precedente tumore maligno, ad eccezione dei soggetti che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia entro 5 anni dall'inizio della terapia. I tumori maligni attivi consentiti includono il carcinoma a cellule basali, il carcinoma a cellule squamose (della pelle) o il linfoma/leucemia indolente che non richiedono trattamento.
5. Soggetto che necessita di una concomitante terapia sistemica con corticosteroidi > 10 mg/die di prednisone;
6. Soggetto con infezione da epatite B/C attiva nota (titoli virali positivi) che non è stata trattata;
7. Soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV)/sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) non controllata nota in terapia antiretrovirale definita da un cluster di differenziazione 4 (CD4) conta <200;
8. Il soggetto ha una malattia nota del sistema nervoso centrale, delle meningi o dell'epidurale. I soggetti con metastasi cerebrali stabili per almeno 4 settimane dopo il trattamento locale definitivo senza metastasi cerebrali nuove o in espansione sono idonei se il fabbisogno di corticosteroidi è ≤7,5 mg/giorno di prednisone (o equivalente);
9. - Soggetto con una storia nota di malattia cardiovascolare significativa come prova dalla classificazione della New York Heart Association (NYHA) insufficienza cardiaca di stadio III / IV, angina instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o aritmie non controllate;
10. - I soggetti hanno una storia nota di prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) o prolungamento QTc osservato > 470 ms durante lo screening dell'ECG;
11. Soggetto con anamnesi nota di malattia gastrointestinale (GI) che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, disturbi da malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, intestino corto da resezione intestinale significativa, ostruzione intestinale per carcinomatosi peritoneale);
12. Soggetto con anamnesi nota o presenza di reazione allergica o avversa a XT-0528 o farmaci correlati o ai suoi eccipienti;
13. Il soggetto richiede l'uso di forti inibitori, forti induttori e substrati sensibili dei principali enzimi del citocromo P450 (CYP) e trasportatori di farmaci.
14. I soggetti che richiedono l'uso cronico di agenti riducenti l'acidità (ARA) sono esclusi dallo studio a meno che non siano in grado di sospendere l'uso di ARA per 48 ore prima dei giorni di campionamento PK
15. - Il soggetto è incinta, sta pianificando una gravidanza, sta allattando o prevede di concepire o generare un figlio entro la durata prevista della partecipazione allo studio;
16. Il soggetto ha disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con gli elementi richiesti della partecipazione allo studio.