Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia di NXT007 in persone con emofilia A grave o moderata

Criterio di inclusione:

• Peso corporeo ≥40 chilogrammi (kg) allo screening
• Diagnosi di emofilia A congenita grave (attività coagulante del Fattore VIII [FVIII] <1 IU/dL) o moderata (attività coagulante del FVIII ≥1 IU/dL e ≤5 IU/dL) con o senza inibitori contro il FVIII
• Partecipanti con inibitori del FVIII: partecipanti che utilizzano il fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa) o disposti a passare al rFVIIa come agente bypassante primario per il trattamento di emorragie da rottura, traumi o procedure
• I risultati storici del test dell'inibitore del FVIII locale sono disponibili durante lo screening per confermare qualsiasi storia precedente dell'inibitore e lo stato attuale
• I partecipanti che hanno precedentemente completato con successo l'induzione della tolleranza immunitaria (ITI) devono averlo fatto almeno 5 anni prima dello screening e non devono avere prove di recidiva dell'inibitore (permanente o temporanea) da allora. Tolleranza al FVIII definita come <0,6 unità Bethesda (BU)/mL (<1,0 BU/mL solo per laboratori con un cutoff di sensibilità storico per il rilevamento dell'inibitore di 1,0 BU/mL) e recupero in vivo >66%
• Documentazione del numero e del tipo di episodi emorragici nelle ultime 24 settimane prima dell'arruolamento
• Adeguata funzione ematologica, definita come conta piastrinica ≥100.000 cellule/μL ed emoglobina ≥11 g/dL al momento dello screening
• Adeguata funzionalità epatica definita come bilirubina totale ≤1,5× limite superiore della norma (ULN) adattato all'età (esclusa la sindrome di Gilbert) e sia AST che ALT ≤3× ULN adattato all'età al momento dello screening e nessun segno clinico o laboratorio noto /evidenza radiografica compatibile con cirrosi
• Funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica ≤2,5× ULN adattato all'età e clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min mediante la formula di Cockroft-Gault
• Disponibilità e capacità di rispettare gli orari delle visite, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio

Criteri di esclusione:

• Disturbi emorragici ereditari o acquisiti diversi dall'emofilia congenita A
• Terapia ITI in corso o pianificata
• Trattamento precedente o in corso per malattia tromboembolica (ad eccezione della precedente trombosi associata a catetere per la quale il trattamento antitrombotico non è attualmente in corso) o segni di malattia tromboembolica
• Ad alto rischio di microangiopatia trombotica (TMA), inclusa una storia personale o familiare pregressa di TMA, a giudizio dello sperimentatore
• Anamnesi personale di cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare o diabete mellito
• Forte storia familiare di cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare (vale a dire, parenti di primo grado come genitori, fratelli o sorelle o figli): parenti maschi con diagnosi di età inferiore a 55 anni, femmine di età inferiore a 65 anni
• Altre condizioni (ad esempio, condizioni autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e altri disturbi infiammatori sistemici) che possono attualmente aumentare il rischio di sanguinamento o trombosi
• Storia di allergie clinicamente significative
• Neoplasie o leucemia pregresse o concomitanti

• Ricezione di uno dei seguenti:

  i) Un farmaco sperimentale per il trattamento o la riduzione del rischio di sanguinamento emofilico entro 5 emivite dall'ultima somministrazione del farmaco o normalizzazione dei parametri mirati (ad es. antitrombina), a seconda di quale sia il più lungo; ii) Un farmaco sperimentale non correlato all'emofilia negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve; iii) Qualsiasi altro farmaco sperimentale attualmente somministrato o pianificato per essere somministrato; iv) Terapia genica precedente o terapia genica pianificata per essere somministrata.

• Attività della proteina C, antigene libero della proteina S o livelli di attività dell'antitrombina III al di sotto del limite inferiore dell'intervallo di riferimento allo screening
• Infezione da HIV nota con conta dei CD4 <200 cellule/μL
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali e ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o al contenuto di eccipienti
• Anamnesi o presenza di un ECG anormale ritenuto clinicamente significativo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco atrioventricolare di secondo o terzo grado), inclusa fibrillazione atriale o evidenza di precedente infarto miocardico
• Intervallo QT corretto mediante l'uso della formula di Fridericia (QTcF) >450 ms dimostrato da almeno due ECG a distanza di >30 minuti
• Anamnesi di aritmie ventricolari o fattori di rischio per aritmie ventricolari come cardiopatie strutturali (per es. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia) o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile o sindrome del QT lungo
• Trattamento in corso con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT