Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę, farmakodynamikę i skuteczność NXT007 u osób z ciężką lub umiarkowaną hemofilią A

Kryteria przyjęcia:

• Masa ciała ≥40 kilogramów (kg) podczas badania przesiewowego
• Rozpoznanie ciężkiej (aktywność krzepnięcia czynnika VIII [FVIII] <1 j.m./dl) lub umiarkowanej (aktywność krzepnięcia czynnika VIII ≥1 j.m./dl i ≤5 j.m./dl) wrodzonej hemofilii A z lub bez inhibitorów czynnika VIII
• Uczestnicy z inhibitorami FVIII: uczestnicy stosujący rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa) lub chcący zmienić na rFVIIa jako główny czynnik omijający w leczeniu krwawień międzymiesiączkowych, urazów lub zabiegów
• Podczas badań przesiewowych dostępne są historyczne wyniki lokalnych testów na inhibitor FVIII w celu potwierdzenia wcześniejszej historii inhibitorów i aktualnego statusu
• Uczestnicy, którzy wcześniej pomyślnie ukończyli indukcję tolerancji immunologicznej (ITI), musieli to zrobić co najmniej 5 lat przed badaniem przesiewowym i nie mogą mieć od tego czasu dowodów nawrotu inhibitora (stałego lub tymczasowego). Tolerancja FVIII zdefiniowana jako <0,6 jednostki Bethesda (BU)/ml (<1,0 BU/ml tylko dla laboratoriów z historyczną granicą czułości dla wykrywania inhibitora 1,0 BU/ml) i odzyskiem in vivo >66%
• Dokumentacja liczby i rodzaju epizodów krwawienia w ciągu ostatnich 24 tygodni przed włączeniem do badania
• Odpowiednia funkcja hematologiczna, zdefiniowana jako liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/μl i hemoglobina ≥11 g/dl w czasie badania przesiewowego
• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) dostosowana do wieku (z wyjątkiem zespołu Gilberta) oraz AspAT i AlAT ≤3 × GGN dostosowana do wieku w czasie badania przesiewowego oraz brak objawów klinicznych lub znanych wyników badań laboratoryjnych /radiograficzne dowody wskazujące na marskość wątroby
• Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤2,5 × GGN dostosowanej do wieku i obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta
• Gotowość i zdolność do przestrzegania harmonogramów wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych

Kryteria wyłączenia:

• Wrodzone lub nabyte skazy krwotoczne inne niż wrodzona hemofilia A
• Trwająca lub planowana terapia ITI
• Wcześniejsze lub obecne leczenie choroby zakrzepowo-zatorowej (z wyjątkiem wcześniejszej zakrzepicy związanej z cewnikiem, w przypadku której obecnie nie stosuje się leczenia przeciwzakrzepowego) lub objawów choroby zakrzepowo-zatorowej
• Wysokie ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym TMA w przeszłości osobistej lub rodzinnej, w ocenie badacza
• Osobista historia choroby niedokrwiennej serca, choroby naczyń mózgowych lub cukrzycy
• Silny wywiad rodzinny w kierunku choroby niedokrwiennej serca lub choroby naczyń mózgowych (tj. krewni pierwszego stopnia, tacy jak rodzice, pełne rodzeństwo lub dzieci): krewni płci męskiej zdiagnozowani w wieku poniżej 55 lat, kobiety w wieku poniżej 65 lat
• Inne stany (np. choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy i inne ogólnoustrojowe zaburzenia zapalne), które obecnie mogą zwiększać ryzyko krwawienia lub zakrzepicy
• Historia klinicznie istotnych alergii
• Wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe lub białaczka

• Otrzymanie któregokolwiek z poniższych:

  i) Badany lek do leczenia lub zmniejszania ryzyka krwawień hemofilowych w ciągu 5 okresów półtrwania od ostatniego podania leku lub normalizacji docelowych parametrów (np. antytrombiny), w zależności od tego, który okres jest dłuższy; ii) Badany lek niezwiązany z hemofilią w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; iii) Wszelkie inne badane leki obecnie podawane lub planowane do podania; iv) Wcześniejsza terapia genowa lub planowana terapia genowa.

• Poziomy aktywności białka C, antygenu wolnego od białka S lub aktywności antytrombiny III poniżej dolnej granicy zakresu referencyjnego podczas badania przesiewowego
• Znane zakażenie wirusem HIV z liczbą CD4 <200 komórek/μl
• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na terapię przeciwciałami monoklonalnymi oraz na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na zawartość substancji pomocniczych
• Historia lub obecność nieprawidłowego EKG, który został uznany za klinicznie istotny (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia), w tym migotanie przedsionków lub objawy wcześniejszego zawału mięśnia sercowego
• Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) >450 ms wykazany przez co najmniej dwa zapisy EKG w odstępie >30 minut
• Zaburzenia rytmu komorowego w wywiadzie lub czynniki ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, takie jak strukturalna choroba serca (np. ciężka dysfunkcja skurczowa lewej komory, przerost lewej komory), choroba niedokrwienna serca (objawowa lub z niedokrwieniem wykazanym w badaniach diagnostycznych), klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia) lub wywiad rodzinny w kierunku nagłej niewyjaśnionej śmierci lub zespołu wydłużonego odstępu QT
• Obecne leczenie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT