Cadonilimab neoadiuvante combinato con Anlotinib nel carcinoma a cellule squamose esofagee resecabile localmente avanzato

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto e comprendere e accettare di rispettare i requisiti di questo studio e il programma di valutazione.
2. Avere almeno 18 anni alla data di firma dell'ICF.
3. Carcinoma esofageo a cellule squamose confermato istopatologicamente: lo stadio clinico è T1-2N1-3M0, T2 (diametro≥3 cm) N0M0 o T3-4aN0-3M0 (stadio II-IVA) e la stadiazione deve essere basata sull'ottava edizione dell'AJCC sistema di stadiazione del cancro.
4. Ai pazienti viene chiesto di fornire un campione di tessuto tumorale d'archivio (blocco di tessuto FFPE o circa 15 [≥6] sezioni FFPE non colorate appena tagliate) e un rapporto patologico di questo campione di riferimento. Se non è disponibile alcun campione d'archivio o il campione non è disponibile, viene richiesto un campione bioptico al basale.
5. Prima dell'arruolamento nello studio, i pazienti vengono valutati dal chirurgo toracico responsabile dell'intervento chirurgico per verificare che soddisfino i requisiti dello studio per la resezione R0 con intento curativo radicale.
6. La funzionalità cardiaca e polmonare è buona e la resezione chirurgica a scopo curativo è confermata e, se necessario, possono essere completati test di funzionalità cardiopolmonare e consulenza respiratoria o cardiologica.
7. Malattia misurabile valutata dallo sperimentatore secondo RECIST versione 1.1.
8. Idoneo al trattamento con anlotinib.
9. Performance status ECOG ≤ 2 punti.

10. ≤ 14 giorni prima dell'arruolamento, i seguenti valori dei test di laboratorio durante il periodo di screening suggeriscono che il paziente ha una buona funzionalità d'organo:

    • Il paziente non ha ricevuto una trasfusione di sangue o non ha utilizzato una terapia di supporto del fattore di crescita entro ≤ 14 giorni prima del prelievo di sangue, quando i seguenti elementi vengono testati prima dell'arruolamento:

      • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
      • Piastrine ≥ 75×109/L
      • Emoglobina ≥ 90 g/l
    • Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) stimata mediante l'equazione cooperativa per l'epidemiologia della malattia renale cronica ≥45 ml/min/1,73 m2.
    • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina totale deve essere < 3 × ULN nei pazienti con sindrome di Gilbert).
    • AST e ALT ≤ 2,5 × ULN.
    • Pazienti che non ricevono terapia anticoagulante: rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina parziale attivato ≤ 1,5× ULN.
11. Le donne in età fertile devono essere disposte a praticare una contraccezione altamente efficace per tutta la durata dello studio e per ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose di cadonilimab o anlotinib, a seconda di quale evento si verifica più tardi, e avere un risultato negativo al test di gravidanza su urina o siero entro ≤7 giorni prima dell'iscrizione.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento per il cancro esofageo in corso, inclusa la chemioterapia o la radioterapia.
2. Ricezione precedente di anticorpi o farmaci mirati ai percorsi dei checkpoint immunitari, inclusi ma non limitati a anticorpi terapeutici anti-citotossici T-linfociti associati all'antigene-4 (anti-CTLA-4), anti-PD-1 e anti-PD-L1.
3. Pazienti con carcinoma a cellule non squamose.
4. Presenza di malattia localmente avanzata, non resecabile, indipendentemente dallo stadio della malattia e dalla presenza o assenza di metastasi (stadio IV).

5. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che può ripresentarsi.

   Nota: i pazienti con le seguenti condizioni non devono essere esclusi e possono procedere a un ulteriore screening di arruolamento:

   • Diabete di tipo I ben controllato
   • Ipotiroidismo (purché trattato con la sola terapia ormonale sostitutiva)
   • Celiachia ben controllata
   • Condizioni della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad esempio vitiligine, psoriasi, alopecia)
   • Qualsiasi altra malattia di cui non è prevista la recidiva in assenza di un fattore scatenante esterno
6. Qualsiasi tumore maligno attivo negli ≤ 2 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione dei tumori specifici studiati in questo studio e dei tumori che sono recidivati ​​localmente dopo terapia radicale (ad es. cancro cutaneo a cellule basali o a cellule squamose resecato, cancro superficiale della vescica, cancro della cervice o carcinoma mammario in situ).

7. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (prednisone o equivalente> 10 mg/giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro ≤ 14 giorni prima dell'arruolamento.

   Nota: non è necessario escludere i pazienti con uso attuale o precedente di uno qualsiasi dei seguenti regimi di steroidi:

   • Steroidi sostitutivi del surrene (prednisone o equivalente > 10 mg/die)
   • Corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico molto basso
   • Uso profilattico a breve termine (≤7 giorni) di corticosteroidi (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di malattie non autoimmuni (ad esempio, reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato causate da allergeni da contatto)
8. Diabete mellito scarsamente controllato ≤ 14 giorni prima dell'arruolamento o risultati anomali dei test di laboratorio per potassio, sodio o calcio corretto > grado 1 (indipendentemente dalla gestione medica standard) o ipoalbuminemia ≥ grado 3.
9. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie scarsamente controllate, tra cui fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc.
10. Infezione cronica o attiva grave che richiede terapia antibatterica, antifungina o antivirale sistemica, inclusa infezione da tubercolosi, ecc. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'arruolamento, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave.
11. Storia nota di infezione da virus HIV.

12. I pazienti con epatite cronica B o portatori di HBV non trattati con DNA del virus dell'epatite B (HBV) ≥ 500 UI/ml, o i pazienti con virus dell'epatite C attivo (HCV) devono essere esclusi.

    Nota: possono essere arruolati pazienti con portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), portatori stabili e trattati di epatite B (HBV DNA < 500 UI/mL) e pazienti con epatite C guariti.

13. Qualsiasi procedura chirurgica maggiore che richieda anestesia generale ≤ 28 giorni prima dell'arruolamento.
14. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto di organi.

15. Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare:

    • Dolore toracico cardiogeno nei 28 giorni precedenti l'arruolamento, definito come dolore moderato con limitazione strumentale delle attività della vita quotidiana.
    • Embolia polmonare sintomatica entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
    • Qualsiasi storia di infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    • Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca coerente con la classificazione della New York Heart Association di classe III o IV ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento.
    • Qualsiasi evento aritmico ventricolare di grado ≥ 2 entro 6 mesi prima dell'arruolamento (incluso).
    • Qualsiasi storia di incidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti l'arruolamento.
    • Ipertensione che rimane non controllata con farmaci antipertensivi standard entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
    • Sincope o convulsioni ≤ 28 giorni prima dell'arruolamento.
16. Anamnesi di grave reazione allergica agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
17. Ha ricevuto qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia (ad es. Interleuchina, interferone, timosina) o qualsiasi terapia sperimentale durante il periodo di studio.
18. Pazienti che non sono tornati ai livelli basali o stabili di effetti collaterali tossici (a causa di una precedente terapia antineoplastica) a meno che l'evento avverso non sia considerato rappresentare un rischio per la sicurezza (ad esempio, alopecia, neuropatia e anomalie di laboratorio specifiche).
19. Ha ricevuto un vaccino vivo ≤ 4 settimane prima dell'arruolamento. Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale sono generalmente inattivati ​​e quindi consentiti. La vaccinazione intranasale è un vaccino vivo, quindi non è consentita.
20. Presenta una condizione medica di base (comprese anomalie di laboratorio) o abuso o dipendenza da alcol/farmaci che, a giudizio dello sperimentatore, è dannoso per la somministrazione del farmaco in studio o influenza l'interpretazione della tossicità del farmaco o degli eventi avversi, o a giudizio dello sperimentatore che l'aderenza del paziente durante lo studio non è adeguata e ciò potrebbe influire sulla compliance.
21. Partecipare contemporaneamente a un altro studio clinico terapeutico.