Trattamento neoadiuvante totale ± immunoterapia per il cancro del retto localmente avanzato ad alto rischio (TNTi)

Criterio di inclusione:

1. >18, <75 anni
2. Punteggio ECOG 0-1
3. adenocarcinoma del colon-retto confermato dall'esame patologico
4. La distanza tra il margine inferiore del tumore e il margine anale è ≤ 12 cm o la distanza tra l'anello anorettale (ARJ) è ≤ 8 cm
5. Lo stadio iniziale della MRI locale era T4b, o mrN2, o MRF positivo, o EMVI positivo, o metastasi linfonodali laterali (mrLLND+)
6. Nessuna evidenza di metastasi a distanza
7. Nessuna storia di radioterapia pelvica
8. Nessuna storia di chirurgia del cancro del retto o chemioterapia
9. Infezioni sistemiche che non richiedono trattamento antibiotico
10. Non associato a malattie del sistema immunitario
11. Routine ematica: ANC>1,5 cellule/mm3, HGB>9,0 g /dL, PLT>800.000/mm3
12. Biochimica del sangue: bilirubina totale ≤1,5xULN, AST≤2,5xULN, ALT≤2,5xULN;
13. Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma e clearance della creatinina endogena ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
14. È stato consentito l'arruolamento di pazienti con ipertensione ben controllata
15. Rapporto standardizzato internazionale (INR), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​volte il limite superiore del valore normale (applicabile solo ai pazienti che non hanno ricevuto terapia anticoagulante; i pazienti che ricevono terapia anticoagulante devono mantenere gli anticoagulanti entro i requisiti terapeutici)
16. FT3, FT4 e TSH normali o anormali non hanno significato clinico
17. La normale funzione cardiaca, ovvero l'esame ECG normale o anormale, non ha alcun significato clinico e la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mostrata dall'ecografia cardiaca è superiore al 50%
18. Il paziente ha letto e firmato il consenso informato di questo studio e ha accettato di partecipare a questo studio
19. I soggetti hanno aderito volontariamente allo studio, hanno firmato il consenso informato, hanno mostrato una buona compliance e hanno collaborato al follow-up. Si raccomanda a tutti i pazienti di fornire campioni di tessuto tumorale (preferibilmente freschi) per test patologici/genetici prima dell'arruolamento
20. Uomini o donne fertili con possibilità di gravidanza devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata dello studio e continuare la contraccezione per 12 mesi dopo la fine del trattamento

Criteri di esclusione:

1. Cancro del retto ricorrente
2. Instabilità dei microsatelliti (MSI) o delezione del gene di riparazione del mismatch (dMMR)
3. Il paziente ha avuto altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (oltre al carcinoma basocellulare e al carcinoma cutaneo a cellule squamose adeguatamente trattati)
4. Il paziente ha avuto malattie emboliche arteriose negli ultimi 6 mesi, come angina pectoris, IM, TIA, CVA, ecc.
5. Hanno ricevuto altri tipi di terapia antitumorale o sperimentale
6. La paziente è una donna in gravidanza o in allattamento
7. Il paziente ha altre malattie o disturbi mentali che potrebbero influenzare la partecipazione del paziente a questo studio
8. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o terapia TKI VEGFR.
9. Sono state eseguite/ricevute procedure chirurgiche importanti entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio o i cui effetti collaterali non si sono ancora risolti, vaccinazione viva, immunoterapia e radioterapia entro 2 settimane.
10. Studiare i pazienti che avevano ricevuto fattori stimolanti ematopoietici, come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), eritropoietina, ecc., entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco.
11. Allergia nota al farmaco sperimentale e ai suoi componenti
12. Malattia polmonare attiva (polmonite interstiziale, polmonite, malattia polmonare ostruttiva, asma) o storia di tubercolosi attiva.

13. Hai problemi clinici fuori dal tuo controllo, inclusi ma non limitati a:

    a Infezione persistente o attiva (grave) b Ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna persistente superiore a 150/90 MMHG) c Diabete mellito scarsamente controllato d Malattia cardiaca (insufficienza cardiaca congestizia di grado III/IV o blocco cardiaco come definito dalla Heart Society of New York) e Avere o sospettare una malattia autoimmune, o una storia di malattia autoimmune o sindromi che richiedono un trattamento con un sistema steroideo/immunosoppressore, come ipofisite, colite, epatite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, ecc.;

14. Altre condizioni mediche gravi, acute o croniche o anomalie nei test di laboratorio determinate dallo sperimentatore possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.