RVU120 in pazienti con mielofibrosi a rischio intermedio o alto, primaria o secondaria (POTAMI-61)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Diagnosi di mielofibrosi primaria o secondaria (MF) secondo i criteri rivisti dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Arber 2022).
3. Malattia a rischio intermedio o alto.
4. Resistente o refrattario al precedente trattamento con inibitori della Janus chinasi (JAK) o non idoneo al trattamento con inibitori della JAK secondo il parere dello sperimentatore; o Risposta non ottimale al trattamento con inibitori JAK. Nota: una risposta subottimale al trattamento con un inibitore della JAK è definita come un aumento delle dimensioni della milza alla palpazione >25% dopo i primi 3 mesi di trattamento con un inibitore della JAK o splenomegalia persistente (volume della milza >450 cm3) dopo almeno 6 mesi di inibitore della JAK trattamento e presenza di 1 punteggio dei sintomi ≥ 5 o 2 punteggi dei sintomi ≥ 3, nuova o persistente dipendenza da trasfusione di globuli rossi (RBC); o possono includere partecipanti naïve al precedente trattamento con inibitore JAK.
5. Splenomegalia misurabile come dimostrata dalla milza palpabile che misura ≥ 5 cm sotto il margine costale sinistro. Il bordo della milza va misurato dalla linea emiclaveare sul lato sinistro dell'addome fino al punto di massima protrusione splenica; o volume della milza ≥450 cm3 misurato mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (CT).
6. Sintomi attivi di MF come dimostrato da un punteggio dei sintomi di almeno 5 punti (su una scala da 0 a 10) su almeno uno dei sintomi o un punteggio pari o superiore a 3 su almeno 2 dei seguenti sintomi: sudorazione notturna, prurito , fastidio addominale, dolore sotto le costole sul lato sinistro, sazietà precoce, dolore osseo o muscolare e inattività.
7. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

8. Funzione ematologica adeguata definita come:

   1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (senza supporto del fattore di crescita)
   2. conta piastrinica ≥50 × 109/L (solo Coorte 2 e Coorte 3)
9. Funzionalità renale adeguata definita come clearance della creatinina (CrCl) calcolata o misurata pari a ≥ 30 ml/minuto utilizzando la formula di Cockcroft e Gault (vedere Sezione 15).
10. Funzionalità epatica adeguata definita come (a) aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN); (b) fosfatasi alcalina (ALP) ≤2 × ULN (ALP ≤5 × ULN per partecipanti con isoenzimi specifici per l'osso); (c) bilirubina <2 × ULN o bilirubina ≤3 × ULN se dovuta alla malattia di Gilbert.

Criteri di esclusione:

Ciascun partecipante non deve soddisfare nessuno dei seguenti requisiti:

1. Conta dei blasti nel sangue periferico ≥ 10% o conta dei blasti nel midollo osseo ≥ 10%.
2. Anamnesi pregressa di trapianto di cellule staminali emopoietiche.
3. Partecipazione a qualsiasi altro studio in cui la somministrazione di un nuovo farmaco sperimentale è avvenuta entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

4. Secondo tumore maligno attivo noto, ad eccezione di uno qualsiasi dei seguenti:

   1. Carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle o cancro cervicale in situ adeguatamente trattato
   2. Cancro in stadio I adeguatamente trattato dal quale il partecipante è attualmente in remissione ed è in remissione da ≥ 2 anni
   3. Carcinoma della prostata a basso rischio con un punteggio di Gleason <7 e un livello di antigene prostatico specifico (PSA) <10 ng/mL
   4. Qualsiasi altro cancro da cui il partecipante è libero da malattia per ≥ 3 anni.
5. Allergia nota o sospetta a RVU120 o RUX.
6. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale
7. Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare o un intervento chirurgico minore è consentito entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (a condizione che la ferita sia guarita).

8. Infezione sistemica in corso che richiede trattamento antibiotico, antivirale o antifungino. Nota:

   è consentito il trattamento profilattico.

9. Disfunzione cardiaca significativa definita come infarto miocardico entro 12 mesi dal Giorno 1 del Ciclo 1, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), aritmie non controllate, angina scarsamente controllata (Sezione 17) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% come da ecocardiografia o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA).
10. Assunzione di farmaci, integratori a base di erbe o altre sostanze (incluso il fumo)
11. Storia di aritmia ventricolare o QTc ≥470 millisecondi (formula di Bazett).
12. Infezione attiva nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
13. Attuale malattia epatica attiva da qualsiasi causa
14. Femmine in gravidanza o in allattamento.
15. Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica precedente o attuale, malattia intercorrente, storia chirurgica, risultati fisici o dell'elettrocardiogramma (ECG), anomalie di laboratorio o circostanze attenuanti (ad esempio, dipendenza da alcol o droghe) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante o interferire con gli obiettivi dello studio.