Uno studio di HRS-6209 in combinazione con Fulvestrant, Letrozolo, HRS-8080 o HRS-1358 in pazienti con cancro al seno

Criteri di inclusione:

1. Donne di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi);
2. Punteggio ECOG performance status (PS) pari a 0-1;
3. Pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato metastatico o non resecabile confermato istopatologicamente, ER-positivo o PR-positivo confermato istopatologicamente;

4. Stato della menopausa:

   1. Avere subito ovariectomia bilaterale o avere un'età ≥ 60 anni; O
   2. Età < 60 anni, menopausa naturale con E2 e FSH a livelli postmenopausali; O
   3. Pazienti in premenopausa o perimenopausa, che tuttavia dovranno ricevere agonisti dell'LHRH durante lo studio e il trattamento dovrà essere iniziato prima del trattamento in studio.
5. Progressione della malattia evidenziata mediante imaging durante o dopo l'ultimo trattamento antitumorale sistemico prima della prima dose (limitato alla fase di espansione dell'efficacia);
6. Con almeno una lesione target misurabile extracranica al basale secondo RECIST v1.1;
7. Aspettativa di vita > 3 mesi;

8. Il livello funzionale degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti:

   Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L; Conta piastrinica ≥ 90 × 109/L; Emoglobina ≥ 10 g/dl; Creatinina ematica normale o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (calcolata con la formula standard di Cockcroft-Gault); Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL; Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5,0 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche; Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Proteine ​​urinarie < 2+ o proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1 g; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; QTcF ≤ 470 msec.

9. I soggetti di sesso femminile in età fertile dovranno accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dalla fine del trattamento in studio; i soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test HCG sierico entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non devono essere in allattamento;
10. Partecipare volontariamente a questo studio clinico, essere disposti e in grado di rispettare le procedure relative alle visite cliniche e allo studio, comprendere e avere firmato il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Con metastasi viscerali sintomatiche ritenute non idonee alla terapia endocrina dallo sperimentatore;
2. Con metastasi cerebrali attive, meningite carcinomatosa, compressione del midollo spinale o storia di tumori primari del sistema nervoso centrale;
3. Storia di malattia cardiovascolare clinicamente significativa;
4. Risultati ECG anormali, giudicati clinicamente significativi dallo sperimentatore;
5. Con fattori che influenzano i farmaci per via orale, malattie gastrointestinali attive o altre malattie che possono ovviamente influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco;
6. Con anomalie endometriali clinicamente significative, incluse ma non limitate a iperplasia endometriale e sanguinamento uterino disfunzionale;
7. Infezione attiva o febbre inspiegabile > 38,5 °C durante il periodo di screening o il giorno della prima dose;
8. Con complicazioni sistemiche croniche incontrollabili, a giudizio dello sperimentatore.
9. Con malattie autoimmuni attive, storia di immunodeficienza e storia di malattie autoimmuni, storia di malattie o sindromi che richiedono corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, altra immunodeficienza acquisita (infezione da HIV) o congenita, o storia di trapianto di organi (incluso trapianto di midollo osseo allogenico);
10. Con infezione acuta o tubercolosi attiva che richiede farmaci.
11. Con una storia nota di malattia epatica clinicamente significativa, epatite attiva non trattata;
12. Ha avuto altri tumori maligni concomitanti negli ultimi 5 anni;
13. Uso di inibitori moderati e forti del CYP3A4 entro 1 settimana o induttori moderati e forti del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose;
14. Uso di qualsiasi farmaco con il rischio di prolungare l'intervallo QT/QTc o causare torsioni di punta (TdP) nelle 4 settimane precedenti la prima dose e con precedente sindrome congenita da prolungamento dell'intervallo QT o storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT;
15. Donne in gravidanza o in allattamento o donne che pianificano una gravidanza durante il periodo di studio;
16. Con chiara storia di disturbi neurali o mentali o con storia di abuso psicotropo o abuso di droghe;

19) Soggetti che dovrebbero ricevere altre terapie o farmaci antitumorali durante questo studio.