Prevalenza della rete carotidea nei giovani (CaWY)

1. Background and Rationale Un web carotideo (CaW) è una proiezione endoluminale sottile, triangolare, a forma di ripiano, che tipicamente origina dalla parete posteriore del bulbo dell'arteria carotide interna (ICA), considerata da molti una variante intimale della displasia fibromuscolare e associata a ictus ischemico embolico in pazienti giovani, altrimenti a basso rischio. Sebbene l'angiografia TC (CTA) sia utilizzata più frequentemente per diagnosticare il CaW, aspetti caratteristici sono rilevabili all'ecografia duplex carotidea (DUS) in modalità B longitudinale con reperti Doppler di supporto; l'imaging microflusso/superb microvascular può migliorare la visibilità. La prevalenza nella popolazione generale di giovani adulti è sconosciuta; la maggior parte delle stime proviene da coorti di ictus (≈2% tra le popolazioni sintomatiche; più alta nei sottogruppi di ictus criptogenetico), quindi è necessario uno studio ecografico dedicato e basato sulla popolazione.

2. Objectives and Hypotheses Obiettivo primario: Stimare la prevalenza puntuale del web carotideo in una popolazione generale di giovani adulti di età 15-25 anni utilizzando l'ecografia duplex.

   Obiettivi secondari:

   • Descrivere la lateralità e la morfologia del CaW (spessore, lunghezza e angolo di proiezione) all'ecografia.
   • Stimare la prevalenza di alterazioni aterosclerotiche o stenosi concomitanti dell'ICA/arteria carotide comune (CCA).
   • Valutare la concordanza inter-osservatore per il rilevamento del CaW alla DUS.
   • In un sottoinsieme sottoposto a verifica, confrontare il CaW sospetto alla DUS con la CTA (validazione opzionale).

   Ipotesi: Il web carotideo è presente nel 2% della popolazione generale di 15-25 anni (a due code). (Questa è un'ipotesi di pianificazione; la vera prevalenza potrebbe essere inferiore/superiore. La letteratura nelle coorti sintomatiche riporta circa il 2%, più alto nell'ictus criptogenetico; mancano dati sulla popolazione generale.)

3. Study Design Studio trasversale, multicentrico, ecografico basato sulla popolazione con verifica centrale delle immagini in cieco, riportato secondo le linee guida STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) per studi trasversali.

4. Study Population Setting & campionamento

   • Reclutamento basato sulla comunità (scuole secondarie/università).
   • Campionamento a cluster stratificato per sesso, fasce d'età (15-17, 18-21, 22-25) e sito di reclutamento per approssimare la popolazione sottostante.

5. Sample Size Assumptions

   • Prevalenza attesa p=0.02 (2%)

   • Precisione assoluta desiderata d=0.01 (±1%)
   • Livello di confidenza 95% → Z=1.96 Formula n = Z2 p(1-p)d2 = 1.962×0.02×0.980.012 = 752.95n \;=\; \frac{Z^2\, p(1-p)}{d^2} \;=\; \frac{1.96^2 \times 0.02 \times 0.98}{0.01^2} \;=\; 752.95n=d2Z2p(1-p)=0.0121.962×0.02×0.98=752.95 Dimensione campionaria minima richiesta: 753 partecipanti (arrotondato per eccesso) più il 10% per scansioni non diagnostiche/di scarsa qualità e mancate presentazioni, cioè in totale sono necessari 829 partecipanti da sottoporre a screening.

6. Ultrasound Acquisition Protocol Apparecchiatura & preset

   • Ecografo duplex di alta gamma Canon Aplio a-series con modalità B, Doppler colore/potenza, Doppler spettrale e imaging microflusso/superb microvascular. Trasduttore lineare ad alta frequenza PLT-1005BT (5-14 MHz).
   • Paziente supino, leggera estensione del collo/rotazione controlaterale della testa; ottimizzare per il bulbo carotideo/origine dell'ICA.

Sequenza di scansione (bilaterale)

1. Modalità B: scansione trasversale dalla CCA distale attraverso il bulbo fino all'ICA prossimale e all'arteria carotide extracranica (ECA); poi longitudinale (finestre anterolaterale, laterale, posterolaterale).
2. Doppler colore: a bassa frequenza di ripetizione degli impulsi (PRF) per visualizzare la separazione/ricircolo del flusso; regolare filtro di parete e guadagno per evitare di sovrascrivere strutture intraluminali sottili.
3. Doppler spettrale: con correzione dell'angolo ≤60°, utilizzare un volume campione di 1,5-2,0 mm; misurare la velocità sistolica di picco (PSV) e la velocità diastolica finale (EDV) nei segmenti standard (CCA distale, bulbo, ICA prossimale).
4. Imaging microflusso: focalizzato sul bulbo posterolaterale per delineare il ripiano/membrana sottile e il flusso adiacente.

Archiviazione immagini

• Cine loop obbligatori (≥3 cicli cardiaci) in viste longitudinale e trasversale del bulbo/origine dell'ICA, più fotogrammi fermi con e senza colore, e forme d'onda Doppler spettrale con annotazione dell'angolo (come nel protocollo dello studio ANTIQUE - ClinicalTrials.gov ID NCT02360137).
• Etichettare lato e proiezione; registrare marca/modello della macchina, sonda, preset. 7) Definizione Ecografica di Web Carotideo

Web carotideo definitivo:

Criteri di inclusione:

1. Lesione ecogena focale nella biforcazione carotidea (15 mm prossimalmente al divisore di flusso e 15 mm distalmente)
2. La lesione è presente (interferisce) nella parete posteriore
3. L'ecogenicità della lesione è maggiore di quella del sangue intraluminale
4. Lunghezza massima delle lesioni 3,0 mm
5. Prominenza intraluminale minima (larghezza) 2,0 mm
6. In vista longitudinale: La forma della lesione è a ripiano o a valvola, triangolare con l'angolo più acuto prossimalmente, con la direzione del flusso sanguigno
7. In vista trasversale: Difetto lineare trasversale con superficie ecogena che si proietta nel lume arterioso (la forma dovrebbe essere a nido)
8. Firma emodinamica: separazione/ricircolo focale del flusso o aliasing del colore immediatamente distale al ripiano senza placca aterosclerotica proporzionata; il Doppler spettrale può essere normale o mostrare una sottile accelerazione focale senza criteri classici di stenosi.

Criteri di esclusione:

1. La lunghezza è maggiore della larghezza
2. Visibile solo in vista trasversale e non longitudinale
3. Presenza di placca carotidea (consenso di Mannheim) nella parete posteriore

Web carotideo sospetto:

Criteri di inclusione:

1. Lesione ecogena focale nella biforcazione carotidea (15 mm prossimalmente al divisore di flusso e 15 mm distalmente) 2. Prominenza intraluminale minima (larghezza) 1,5 mm 3. Uno di questi criteri:

1. In vista longitudinale: La forma della lesione è a ripiano o a valvola, triangolare con l'angolo più acuto prossimalmente, con la direzione del flusso sanguigno

2. In vista trasversale: Difetto lineare trasversale con superficie ecogena che si proietta nel lume arterioso (la forma dovrebbe essere a nido)

   Criteri di esclusione:

   1. Presenza di placca carotidea (consenso di Mannheim) nella parete posteriore

   Caratteristiche ecografiche differenziali da registrare: placca tipica (ecogena/eterogenea con calcificazione superficiale), diaframma carotideo, lembo di dissezione (mobile, ematoma intramurale), web carotideo con trombo sovrapposto.

   7) Definizione del Caso Ecografico di Web Carotideo

   Apparecchiatura/impostazioni richieste (se specificate nei tuoi criteri):

   • Sonda/frequenza: 5-14 MHz
   • Impostazioni: indice meccanico 1,6, 37 fps, Q scan, gamma dinamica 70
   • Posizione del paziente: supino, leggera estensione del collo/rotazione controlaterale della testa

   Categorie diagnostiche (selezionare tutte quelle applicabili):

   • CaW definitivo - deve soddisfare i criteri di morfologia, localizzazione, emodinamica e devono essere escluse le esclusioni (placca, dissezione, diaframma, artefatto).
   • CaW probabile - soddisfa alcuni criteri morfologici e devono essere escluse le esclusioni (placca, dissezione, diaframma, artefatto).
   • Non CaW - non soddisfa alcun criterio per CaW.

   Misurazioni morfologiche (standardizzate):

   • Spessore del web (mm): ____ (misurato a ______)

   • Lunghezza/proiezione del web nel lume (mm): ____
   • Angolo di proiezione (°) rispetto alla parete vasale: ____
   • Distanza dal divisore di flusso (mm): ____
   • Lato: sinistro / destro / bilaterale

   Firme emodinamiche (secondo le tue soglie):

   • Ricircolo/aliasing Doppler colore: presente / assente (criteri: ______)

   • Accelerazione Doppler spettrale: PSV ___ m/s (cutoff: ___); rapporto ICA/CCA cutoff: ___
   • Pattern di imaging microflusso: ______

   Checklist di esclusione differenziale (definire le caratteristiche dell'immagine da escludere):

   • Placca aterosclerotica: ______
   • Lemmo di dissezione/ematoma intramurale: ______
   • Diaframma carotideo/altre membrane: ______
   • Artefatto (riverbero, blooming): ______

   Minimi di acquisizione immagini (per lato):

   • Cine trasversale (≥3 cicli) focalizzato sul bulbo/origine dell'ICA

   • Cine longitudinale in ≥2 piani di insonazione (lat & post-lat)

   • Fotogrammi fermi (modalità B ± colore) con calibri per tutte le misurazioni
   • Forme d'onda Doppler spettrale (CCA, bulbo, ICA prossimale) con correzione dell'angolo ≤60°

   Grading di qualità (applicare le tue regole):

   • Grado 1 (eccellente) / 2 (diagnostico) / 3 (limitato) - utilizzare solo Grado 1-2 nell'analisi primaria; Grado 3 nell'analisi di sensibilità.

   Guida del lettore e verifica utilizzando i tuoi criteri:

   • Due lettori in cieco assegnano un punteggio Definitivo/Probabile/Possibile/Non CaW; le discrepanze risolte da un terzo lettore con la stessa rubrica.
   • Rilettura del 10% per κ/ICC. Aggiunte CRF (preimpostate sui tuoi criteri)
   • Caselle di spunta per ogni elemento del criterio (presente/assente/non valutabile).
   • Categoria calcolata automaticamente (Definitivo/Probabile/Possibile/Non CaW) in base alle caselle selezionate.
   • ID immagine obbligatori collegati a ogni misurazione. 8) Training, Cieco e Verifica
   • Gli ecografisti seguono un modulo di formazione standardizzato con immagini esemplificative e checklist.
   • Cieco: Gli operatori sono in cieco rispetto ai dati clinici del partecipante eccetto età/sesso; i lettori centrali (due neurosonologi esperti) sono in cieco rispetto al sito e tra loro.
   • Verifica: I disaccordi (probabile/possibile/assente) risolti da un terzo lettore senior.

   • Affidabilità: Rilettura del 10% del campione casuale per la concordanza inter-osservatore (Cohen's κ per valutazioni categoriche; ICC per misure continue).

     9) Raccolta Dati

   • Demografia: età, sesso, etnia (opzionale), altezza/peso.
   • Fattori di rischio vascolare: stato di fumo, PA alla visita, profilo lipidico se disponibile, storia personale di ictus/TIA/emicrania, uso di OCP (femmine), droghe ricreative, storia di malattia del tessuto connettivo/FMD.
   • Campi ecografici: lateralità; categoria CaW (assente/possibile/probabile), dimensioni del web (lunghezza, spessore, angolo di proiezione-stimato), distanza dal divisore di flusso, presenza di trombo sovrapposto, descrittori della placca, velocità standard (CCA, bulbo, ICA), rapporto PSV ICA/CCA, EDV.

   • Punteggi di qualità dell'imaging e motivi per studi non diagnostici.

     10) Sottostudio di Validazione

   • Partecipanti con CaW definitivo o possibile alla DUS più controlli DUS-negativi abbinati 1:2 (abbinati per età/sesso/sito) saranno invitati a sottoporsi a CTA entro 4 settimane per valutare la concordanza (test indice: DUS; standard di riferimento: CTA con ricostruzioni oblique sagittali a fetta sottile). Esito: sensibilità/specificità e valore predittivo positivo dei criteri DUS. (Le descrizioni CTA del CaW come difetti sottili, a ripiano, del bulbo posteriore guidano la chiamata di riferimento.)

     11) Piano di Analisi Statistica

   • Ponderazione: Applicare pesi di campionamento per cluster/strati per stimare la prevalenza della popolazione; SE robusti (linearizzazione di Taylor) o GLM con disegno di indagine.
   • Descrittive: Medie/DS o mediane/IQR; conteggi/% con IC 95%.
   • Analisi primaria: Prevalenza ponderata e IC esatti (Clopper-Pearson) o di Wilson per eventi rari; confrontare gli strati con χ² di Rao-Scott.
   • Regressione (esplorativa): Poisson ponderato per indagine (link log, varianza robusta) per i rapporti di prevalenza di CaW vs covariate candidate.
   • Affidabilità: Cohen's κ con IC 95% (categorico), ICC(2,1) per misure continue.
   • Dati mancanti: Riportare il flusso; utilizzare casi completi per la prevalenza primaria; imputazione multipla per analisi covariate se >5% mancanti.

   • Analisi di sensibilità: (i) includere CaW possibile come positivo; (ii) limitare alle scansioni con punteggi di qualità massimi; (iii) stime per lettore.

     13) Minimizzazione dei Bias e Controllo di Qualità

   • Protocollo di imaging pre-specificato; preset della macchina armonizzati tra i siti.
   • Formazione centrale e ricalibrazione periodica; audit trimestrali del sito su studi selezionati casualmente.
   • Campionamento consecutivo all'interno dei cluster per ridurre il bias di selezione; tracciare i tassi di risposta.

   • Mantenere il cieco; bloccare i set di immagini prima della verifica.

     14) Etica e Sicurezza

   • Studio di imaging a rischio minimo; nessuna radiazione ionizzante nel protocollo primario.
   • Consenso informato; consenso separato per CTA opzionale.
   • Partecipanti con stenosi carotidea significativa incidentale o trombo sospetto ricevono counseling e referral secondo i percorsi assistenziali locali.
   • Privacy dei dati secondo GDPR; ID codificati; archiviazione sicura.