Prävalenz des Karotis-Webs bei Jugendlichen (CaWY)

1. Hintergrund und Begründung Ein Carotis-Web (CaW) ist eine regalartige, dünne, dreieckige endoluminale Projektion – typischerweise ausgehend von der Hinterwand der Karotisgabel (Bulbus der A. carotis interna, ICA) – die von vielen als intimaler Phänotyp der fibromuskulären Dysplasie angesehen wird und mit embolischen ischämischen Schlaganfällen bei sonst niedrigrisikobehafteten, jüngeren Patienten assoziiert ist. Obwohl die CT-Angiographie (CTA) am häufigsten zur Diagnose eines CaW eingesetzt wird, sind charakteristische Erscheinungsbilder im longitudinalen B-Mode-Carotis-Duplex-Ultraschall (DUS) mit unterstützenden Doppler-Befunden nachweisbar; Mikrofluss-/Superb-Mikrogefäßbildgebung kann die Sichtbarkeit verbessern. Die Populationsprävalenz in der allgemeinen jungen Erwachsenenbevölkerung ist unbekannt; die meisten Schätzungen stammen aus Schlaganfallkohorten (≈2 % in symptomatischen Populationen; höher in kryptogenen Schlaganfall-Subgruppen), daher ist eine gezielte, populationsbasierte sonografische Studie erforderlich.

2. Ziele und Hypothesen Primäres Ziel: Schätzung der Punktprävalenz eines Carotis-Webs in einer allgemeinen jungen Erwachsenenbevölkerung im Alter von 15–25 Jahren mittels Duplex-Sonografie.

   Sekundäre Ziele:

   • Beschreibung der CaW-Lateralität und -Morphologie (Web-Dicke, -Länge und Projektionswinkel) im Ultraschall.
   • Schätzung der Prävalenz begleitender atherosklerotischer Veränderungen oder Stenosen der ICA/A. carotis communis (CCA).
   • Bewertung der Interobserver-Übereinstimmung bei der CaW-Detektion im DUS.
   • In einer begutachteten Untergruppe Vergleich von DUS-verdächtigem CaW mit CTA (optionale Validierung).

   Hypothese: Ein Carotis-Web ist bei 2 % der allgemeinen 15–25-jährigen Bevölkerung vorhanden (zweiseitig). (Dies ist eine Planungsannahme; die tatsächliche Prävalenz kann niedriger/höher sein. Die Literatur in symptomatischen Kohorten liegt grob bei 2 %, höher bei kryptogenem Schlaganfall; Daten aus der Allgemeinbevölkerung fehlen.)

3. Studiendesign Querschnittsstudie, multizentrisch, populationsbasierte sonografische Erhebung mit verblindeter zentraler Bildbegutachtung, berichtet gemäß den STROBE-Richtlinien (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) für Querschnittsstudien.

4. Studienpopulation Setting & Stichprobenrahmen

   • Gemeindebasierte Rekrutierung (weiterführende Schulen/Universitäten).
   • Geschichtete Cluster-Stichprobe nach Geschlecht, Altersgruppen (15–17, 18–21, 22–25) und Rekrutierungsstandort, um die Grundgesamtheit anzunähern.

5. Stichprobengröße Annahmen

   • Erwartete Prävalenz p=0,02 (2 %)

   • Gewünschte absolute Präzision d=0,01 (±1 %)
   • Konfidenzniveau 95 % → Z=1,96 Formel n = Z2 p(1-p)d2 = 1,962×0,02×0,980,012 = 752,95n \;=\; \frac{Z^2\, p(1-p)}{d^2} \;=\; \frac{1,96^2 \times 0,02 \times 0,98}{0,01^2} \;=\; 752,95n=d2Z2p(1-p)=0,0121,962×0,02×0,98=752,95 Erforderliche Mindeststichprobengröße: 753 Teilnehmer (aufgerundet) plus 10 % für nicht-diagnostische/schlechtqualitative Scans und Nicht-Erscheinen, d.h. insgesamt 829 Teilnehmer müssen gescreent werden.

6. Ultraschall-Akquisitionsprotokoll Geräte & Voreinstellungen

   • Hochwertiges Ultraschall-Suplex-Gerät Canon Aplio a-Serie mit B-Mode, Farb-/Power-Doppler, Spektral-Doppler und Mikrofluss-/Superb-Mikrogefäßbildgebung. Hochfrequenter Linearwandler PLT-1005BT (5–14 MHz).
   • Patient in Rückenlage, leichte Nackenstreckung/kontralaterale Kopfrotation; Optimierung für die Karotisgabel/ICA-Abgang.

Scan-Sequenz (bilateral)

1. B-Mode: Transversaler Sweep von distaler CCA durch Bulbus in proximale ICA und extrakranielle A. carotis externa (ECA); dann longitudinal (anterolateral, lateral, posterolateral Fenster).
2. Farbdoppler: Bei niedriger Pulsrepetitionsfrequenz (PRF) zur Visualisierung von Flusstrennung/-rückströmung; Wandfilter und Gain anpassen, um Überschreibung dünner intraluminaler Strukturen zu vermeiden.
3. Spektraldoppler: Mit Winkelkorrektur ≤60°, Verwendung eines Sample-Volumens von 1,5–2,0 mm; Messung der maximalen systolischen Flussgeschwindigkeit (PSV) und enddiastolischen Flussgeschwindigkeit (EDV) in Standardsegmenten (distale CCA, Bulbus, proximale ICA).
4. Mikroflussbildgebung: Fokussiert auf den posterolateralen Bulbus zur Darstellung der dünnen Regal-/Membranstruktur und des angrenzenden Flusses.

Bildspeicherung

• Obligatorische Cine-Loops (≥3 Herzzyklen) in longitudinaler und transversaler Ansicht des Bulbus/ICA-Abgangs, plus Standbilder mit und ohne Farbe, und Spektral-Doppler-Wellenformen mit Winkelannotation (wie im Protokoll der ANTIQUE-Studie – ClinicalTrials.gov ID NCT02360137).
• Seiten- und Projektionsbezeichnung; Aufzeichnung von Gerätehersteller/-modell, Schallkopf, Voreinstellungen. 7) Sonografische Definition eines Carotis-Webs

Definites Carotis-Web:

Einschlusskriterien:

1. Fokale echogene Läsion an der Karotisgabel (15 mm proximal und 15 mm distal des Flow-Dividers)
2. Die Läsion befindet sich (greift ein) in der Hinterwand
3. Die Echogenität der Läsion ist höher als die des intraluminalen Blutes
4. Maximale Länge der Läsion 3,0 mm
5. Minimale intraluminale Prominenz (Breite) 2,0 mm
6. In longitudinaler Ansicht: Die Form der Läsion ist regal- oder klappenartig, dreieckig mit dem spitzesten Winkel proximal, in Flussrichtung
7. In transversaler Ansicht: Transversaler linearer Defekt mit echogener Oberfläche, die in das Arterienlumen projiziert (die Form sollte nestartig sein)
8. Hämodynamisches Kennzeichen: fokale Flusstrennung/-rückströmung oder Farbaliasing unmittelbar distal des Regals ohne proportionalen atherosklerotischen Plaque; Spektraldoppler kann normal sein oder eine subtile fokale Beschleunigung ohne klassische Stenosekriterien zeigen.

Ausschlusskriterien:

1. Die Länge ist größer als die Breite
2. Nur in transversaler und nicht in longitudinaler Ansicht sichtbar
3. Vorhandensein von Karotisplaque (Mannheimer Konsensus) in der Hinterwand

Verdächtiges Carotis-Web:

Einschlusskriterien:

1. Fokale echogene Läsion an der Karotisgabel (15 mm proximal und 15 mm distal des Flow-Dividers) 2. Minimale intraluminale Prominenz (Breite) 1,5 mm 3. Eines dieser Kriterien:

1. In longitudinaler Ansicht: Form der Läsion ist regal- oder klappenartig, dreieckig mit dem spitzesten Winkel proximal, in Flussrichtung

2. In transversaler Ansicht: Transversaler linearer Defekt mit echogener Oberfläche, die in das Arterienlumen projiziert (die Form sollte nestartig sein)

   Ausschlusskriterien:

   1. Vorhandensein von Karotisplaque (Mannheimer Konsensus) in der Hinterwand

   Differenzialsonografische Merkmale zur Aufzeichnung: typischer Plaque (echogen/heterogen mit Oberflächenverkalkung), Karotis-Diaphragma, Dissektions-Lappen (mobil, intramurales Hämatom), Carotis-Web mit aufgelagertem Thrombus.

   7) Sonografische Falldefinition eines Carotis-Webs

   Erforderliche Ausrüstung/Einstellungen (falls in Ihren Kriterien spezifiziert):

   • Schallkopf/Frequenz: 5–14 MHz
   • Einstellungen: mechanischer Index 1,6, 37 fps, Q-Scan, Dynamikbereich 70
   • Patientenposition: Rückenlage, leichte Nackenstreckung/kontralaterale Kopfrotation

   Diagnostische Kategorien (alle zutreffenden ankreuzen):

   • Definites CaW – muss Morphologie-, Lokalisations-, Hämodynamik-Kriterien erfüllen und Ausschlüsse ausgeschlossen sein (Plaque, Dissektion, Diaphragma, Artefakt).
   • Wahrscheinliches CaW – erfüllt einige Morphologiekriterien und Ausschlüsse sind ausgeschlossen (Plaque, Dissektion, Diaphragma, Artefakt).
   • Kein CaW – erfüllt keine Kriterien für CaW.

   Morphologische Messungen (standardisiert):

   • Web-Dicke (mm): ____ (gemessen bei ______)

   • Web-Länge/Projektion ins Lumen (mm): ____
   • Projektionswinkel (°) relativ zur Gefäßwand: ____
   • Abstand vom Flow-Divider (mm): ____
   • Seite: links / rechts / bilateral

   Hämodynamische Kennzeichen (gemäß Ihren Schwellenwerten):

   • Farbdoppler-Rückströmung/Aliasing: vorhanden / nicht vorhanden (Kriterien: ______)

   • Spektraldoppler-Beschleunigung: PSV ___ m/s (Cutoff: ___); ICA/CCA-Verhältnis Cutoff: ___
   • Mikroflussbildgebungsmuster: ______

   Differenzial-Ausschluss-Checkliste (Bildmerkmale zum Ausschluss definieren):

   • Atherosklerotischer Plaque: ______
   • Dissektions-Lappen/intramurales Hämatom: ______
   • Karotis-Diaphragma/andere Membranen: ______
   • Artefakt (Reverberation, Blooming): ______

   Mindestanforderungen Bildakquisition (pro Seite):

   • Transversales Cine (≥3 Zyklen) fokussiert auf Bulbus/ICA-Abgang

   • Longitudinales Cine in ≥2 Beschallungsebenen (lat & post-lat)

   • Standbilder (B-Mode ± Farbe) mit Messschiebern für alle Messungen
   • Spektraldoppler-Wellenformen (CCA, Bulbus, proximale ICA) mit Winkelkorrektur ≤60°

   Qualitätsgradierung (Ihre Regeln anwenden):

   • Grad 1 (exzellent) / 2 (diagnostisch) / 3 (eingeschränkt) – verwenden Sie nur Grad 1–2 in der Primäranalyse; Grad 3 in der Sensitivitätsanalyse.

   Leseranleitung & Begutachtung nach Ihren Kriterien:

   • Zwei verbündete Leser bewerten Definitiv/Wahrscheinlich/Möglich/Kein CaW; Diskrepanzen werden durch einen dritten Leser nach gleichem Schema gelöst.
   • 10 % Wiederholungsauswertungen für κ/ICC. CRF-Ergänzungen (an Ihre Kriterien vorverkabelt)
   • Kontrollkästchen für jedes Kriterienelement (vorhanden/nicht vorhanden/nicht beurteilbar).
   • Automatisch berechnete Kategorie (Definitiv/Wahrscheinlich/Möglich/Kein CaW) basierend auf angekreuzten Kästchen.
   • Obligatorische Bild-IDs verknüpft mit jeder Messung. 8) Training, Verbündung und Begutachtung
   • Sonografen absolvieren ein standardisiertes Trainingsmodul mit Beispielbildern und Checklisten.
   • Verbündung: Operateure sind bis auf Alter/Geschlecht gegenüber klinischen Teilnehmerdaten verbündet; zentrale Leser (zwei erfahrene Neurosonologen) sind gegenüber Standort und einander verbündet.
   • Begutachtung: Unstimmigkeiten (wahrscheinlich/möglich/abwesend) werden durch einen dritten Senior-Leser gelöst.

   • Reliabilität: 10 % Zufallsstichprobe erneut ausgewertet für Interobserver-Übereinstimmung (Cohen's κ für kategoriale Zuordnungen; ICC für kontinuierliche Maße).

     9) Datenerhebung

   • Demografie: Alter, Geschlecht, Ethnizität (optional), Größe/Gewicht.
   • Vaskuläre Risikofaktoren: Raucherstatus, Blutdruck bei Untersuchung, Lipidprofil falls verfügbar, persönliche Anamnese von Schlaganfall/TIA/Migräne, OCP-Einnahme (Frauen), Freizeitdrogen, Bindegewebserkrankung/FMD-Anamnese.
   • Ultraschallfelder: Lateralität; CaW-Kategorie (abwesend/möglich/wahrscheinlich), Web-Dimensionen (Länge, Dicke, Projektionswinkel-Schätzung), Abstand vom Flow-Divider, Vorhandensein von aufgelagertem Thrombus, Plaque-Deskriptoren, Standardgeschwindigkeiten (CCA, Bulbus, ICA), ICA/CCA-PSV-Verhältnis, EDV.

   • Bildqualitäts-Scores und Gründe für nicht-diagnostische Studien.

     10) Validierungs-Substudie

   • Teilnehmer mit definitivem oder möglichem CaW im DUS plus 1:2 gematchte DUS-negative Kontrollen (gematcht nach Alter/Geschlecht/Standort) werden innerhalb von 4 Wochen zu einer CTA eingeladen, um die Konkordanz zu bewerten (Index-Test: DUS; Referenzstandard: CTA mit dünnschichtigen schräg-sagittalen Rekonstruktionen). Ergebnis: Sensitivität/Spezifität und positiver prädiktiver Wert der DUS-Kriterien. (CTA-Beschreibungen von CaW als dünne, regalartige Defekte der Hinterwand des Bulbus leiten die Referenzbeurteilung.)

     11) Statistik-Analyseplan

   • Gewichtung: Anwendung von Stichprobengewichten für Cluster/Schichten zur Schätzung der Populationsprävalenz; robuste SEs (Taylor-Linearisierung) oder Survey-Design-GLMs.
   • Deskriptive Statistik: Mittelwerte/SDs oder Mediane/IQRs; Anzahlen/% mit 95 %-KIs.
   • Primäranalyse: Gewichtete Prävalenz und exakte (Clopper-Pearson) oder Wilson-KIs für seltene Ereignisse; Vergleich der Schichten mit Rao-Scott-χ².
   • Regression (explorativ): Survey-gewichtetes Poisson-Modell (Log-Link, robuste Varianz) für Prävalenzratios von CaW vs. potenzielle Kovariaten.
   • Reliabilität: Cohen's κ mit 95 %-KI (kategorial), ICC(2,1) für kontinuierliche Maße.
   • Fehlende Daten: Darstellung des Flussdiagramms; Verwendung von Complete-Case für primäre Prävalenz; multiple Imputation für Kovariatenanalysen bei >5 % fehlend.

   • Sensitivitätsanalysen: (i) Einschluss von möglichem CaW als positiv; (ii) Beschränkung auf Scans mit höchsten Qualitäts-Scores; (iii) Schätzungen pro Leser.

     13) Bias-Minimierung & Qualitätskontrolle

   • Vorgegebenes Bildgebungsprotokoll; Gerätevoreinstellungen standortübergreifend harmonisiert.
   • Zentrales Training und periodische Rekalibrierung; vierteljährliche Standortaudits zufällig ausgewählter Studien.
   • Konsekutive Stichprobenziehung innerhalb von Clustern zur Reduktion von Selektionsbias; Erfassung der Teilnahmeraten.

   • Aufrechterhaltung der Verbündung; Sperrung der Bildsätze vor Begutachtung.

     14) Ethik und Sicherheit

   • Bildgebungsstudie mit minimalem Risiko; keine ionisierende Strahlung im Primärprotokoll.
   • Aufgeklärte Einwilligung; separate Einwilligung für optionale CTA.
   • Teilnehmer mit inzidenteller signifikanter Karotisstenose oder verdächtigem Thrombus erhalten Beratung und Überweisung gemäß lokaler Versorgungswege.
   • Datenschutz gemäß DSGVO; kodierte IDs; sichere Speicherung.