SELECT-SLE: Selezione del bersaglio CAR-T guidata dai biomarcatori per il lupus refrattario (SELECT-SLE)

Criteri di inclusione:

• 1. Età compresa tra 18 e 70 anni al momento del consenso. 2. Soddisfa i criteri di classificazione EULAR/ACR 2019 per il LES, con punteggio totale >= 10.

  3. Malattia refrattaria attiva allo screening, definita da SELENA-SLEDAI >= 8, o almeno un dominio BILAG A, o almeno due domini BILAG B, o nefrite lupica attiva con proteinuria significativa e sedimento urinario attivo.

  4. Risposta inadeguata, intolleranza o controindicazione ad almeno 2 precedenti regimi sistemici standard, inclusi almeno 1 immunosoppressore o biologico utilizzato per il LES o la nefrite lupica. 5. Biologia target dimostrabile e assegnazione a un braccio del protocollo: braccio CD19 per malattia misurabile a cellule B positive per CD19 / malattia a predominanza di cellule B, o braccio BCMA per malattia a plasmablasti / plasmacellule positive per BCMA e/o attività sierologica persistente dopo precedente deplezione delle cellule B. 6. Se è presente nefrite lupica attiva, LN di classe III, IV, V o proliferativa / membranosa mista provata da biopsia nei precedenti 24 mesi, o conferma dello sperimentatore che la ripetizione della biopsia non è sicura ma il quadro clinico supporta fortemente una LN attiva. 7. Funzione d'organo adeguata: emoglobina >= 8,5 g/dL, ANC >= 1,0 x 10^9/L, piastrine >= 50 x 10^9/L, AST/ALT <= 2,5 x ULN, clearance della creatinina >= 30 mL/min, bilirubina <= 2,0 mg/dL salvo diversa spiegazione, e LVEF >= 50%.

  8. Accesso venoso adeguato ed eleggibilità per la leucoaferesi. 9. Test di gravidanza negativo e accordo a utilizzare una contraccezione efficace per 12 mesi dopo l'infusione.

  10. Capacità di interrompere i farmaci per il LES vietati secondo le regole di washout e disponibilità a rispettare l'osservazione in regime di ricovero e il follow-up a lungo termine. 11. Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• 1. Infezione attiva non controllata, inclusa tubercolosi attiva, epatite B o C con replicazione attiva, o HIV.

  2. Precedente terapia CAR-T o precedente terapia cellulare diretta contro CD19 o BCMA. 3. Lupus del SNC grave attivo che richiede un'escalation urgente dell'immunosoppressione, disturbo convulsivo non controllato o ictus entro 60 giorni prima dello screening. 4. Insufficienza d'organo allo stadio terminale non prevista per migliorare con il reset immunitario, come insufficienza renale dipendente da dialisi, insufficienza cardiaca avanzata non controllata o instabilità respiratoria di livello ICU. 5. Neoplasia maligna attiva o anamnesi di neoplasia maligna entro 5 anni, eccetto carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altre neoplasie maligne a basso rischio in remissione duratura.

  6. Gravidanza o allattamento. 7. Anamnesi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche o trapianto di organo solido.

  8. Controindicazione a fludarabina, ciclofosfamide, leucoaferesi o farmaci di salvataggio standard per CRS/ICANS. 9. Vaccino vivo entro 4 settimane prima della linfodeplezione. 10. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 3 mesi prima dell'arruolamento.

  11. Malattia psichiatrica non controllata, abuso attivo di sostanze o circostanze sociali che comprometterebbero l'adesione.

  12. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda la partecipazione non sicura o confonda l'interpretazione degli endpoint dello studio.