手術不能または切除不能な局所進行または転移性非小細胞肺癌および食道癌患者におけるペムブロリズマブ媒介免疫チェックポイント遮断のためのエピジェネティックプライミングとしての経口デシタビンおよびテトラヒドロウリジン

バックグラウンド：

-非小細胞肺がん (NSCLC) 食道がん (EsC) および悪性

胸膜中皮腫 (MPM) は、米国で毎年約 185,000 人が死亡しており、患者の 3 分の 2 以上が進行した不治の疾患を呈しています。 進行性 NSCLC、EsC、または MPM に対する一次プラチナベースの化学療法は、せいぜい一過性の反応を示し、ほとんどの患者は診断後 12 ～ 16 か月以内に死亡します。

• 最近の無作為化臨床試験では、ヒト化モノクローナルであるペムブロリズマブの投与後に、選択されていない進行NSCLCまたはEsCの患者で約20%、プログラム死リガンド1(PD-L1)の高レベル発現を示す腫瘍を有する患者で約45%の奏効率が示されました。抗 PD-1 抗体。
• 選択されていない MPM 患者の約 17% が客観的な反応を示しています。

ペムブロリズマブまたは他のPD-1阻害剤の投与後。

• 前臨床研究では、DNA 脱メチル化剤やヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤などのエピジェネティックな薬剤が、がん細胞や腫瘍の微小環境を活性化し、免疫チェックポイント阻害剤の有効性を高めることが実証されています。
• デシタビンは強力な DNA 脱メチル化剤ですが、多くの臓器に高レベルで存在するシチジン デアミナーゼ (CDA) による急速な不活性化により、固形腫瘍ではバイオアベイラビリティが低く、分布に一貫性がありません。
• げっ歯類およびヒト以外の霊長類における最近の研究、ならびに鎌状赤血球症患者における第 1 相臨床試験 (NCT#01685515) は、CDA の阻害剤である経口テトラヒドロウリジン (THU) が、バイオアベイラビリティー/固形組織分布を有意に増強することを実証しました。低用量の経口 DAC の投与により、許容可能な毒性で全身の DNA 脱メチル化が促進されます。
• 最近の臨床試験の予備的結果は、経口 DAC-THU が、腫瘍内 PD-L1 発現が低いかまたは存在しない肺がん患者の免疫チェックポイント阻害剤に対する応答の頻度と大きさを増加させる可能性があることを示唆しています。
• これらのデータは、胸部悪性腫瘍の治療のための免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた経口 DAC-THU のさらなる評価をサポートしています。

目的:

フェーズ I

-手術不能または切除不能な局所進行性または転移性 NSCLC、EsC、または MPM 患者におけるペムブロリズマブと組み合わせた経口 DAC-THU の薬物動態、毒性、および最大耐用量を定義すること。

フェーズ II

-手術不能または切除不能な局所進行性または転移性NSCLC、EsC、またはMPM患者におけるペムブロリズマブと組み合わせた経口DAC-THUに対するRECIST基準による臨床反応を決定すること。

資格:

包含基準

• 18歳以上の男性または女性で、組織学的または細胞学的に証明された、手術不能または切除不能な局所進行性または転移性NSCLC、EsC、またはMPM。
• 測定可能な疾患。
• 免疫組織化学による癌細胞のPD-L1発現が高く（（箇条書き）50％）、PD-L1発現が低い（0〜49％）患者は適格です。
• 以前に全身治療を受けていないNSCLC患者、または免疫チェックポイント阻害剤を含む以前の第一選択治療を受けた患者は、研究に適格です。
• 一次化学療法を受けた、拒否した、または不適格なMPM患者は適格です。
• 標準治療の第一選択療法および/または標的療法を受けた、または拒否したザイヴェルト・スタインI型およびII型胃食道接合部（GEJ）がんを含むEsC患者は適格です。
• 別の悪性腫瘍のために DNA 脱メチル化剤または PD-1/PD-L1 阻害剤を投与された患者は、用量を制限する免疫関連の事象がなく、疾患の臨床的証拠がないか、軽度の残存疾患がある場合、研究に適格である可能性があります。少なくとも 3 年間は安定している。
• -治療の前後にPIの裁量により安全にアクセスできる場合、腫瘍生検を受ける意欲。
• ECOG パフォーマンスステータス 0 2.
• 不安定または非代償性心筋疾患の証拠はありません。十分な肺予備能。
• 十分な腎機能、肝機能、造血機能。

除外基準

• -承認された一次または二次治療がある標的化可能な変異を有する患者。
• 深刻な心血管疾患。
• 活動性のA型肝炎、B型肝炎、またはC型肝炎。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) または後天性免疫不全症候群 (AIDS) 関連の病気。
• -全身療法を必要とするその他の活動性感染症。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -全身性コルチコステロイドを受けている患者。
• -別の治験薬を投与されている患者。
• 別の悪性腫瘍。

デザイン：

• フェーズ I コンポーネントは、MTD を定義するために高および低 PD-L1 発現因子と経口 DAC-THU の漸増用量を組み合わせた標準的な 3+3 設計になります。
• フェーズ II 試験のサイモン 2 段階デザインは、MTD での臨床反応を決定するために使用されます。
• 患者は 9 週間の 3 週間ごとに 2 週間、T-W で経口 DAC-THU- を受け取ります。
• ペムブロリズマブは、水曜日、木曜日、または金曜日に、3 週間ごとに 200 mg の固定用量で静脈内投与されます。
• 1 サイクルは 3 週間です。 1コースは9週間です。 10 +/- 1 週間ごとに RECIST 1.1 を使用した治療評価。
• 疾患の進行または許容できない毒性を示す患者は研究から除外されます。 安定した疾患または疾患の退行を示す患者には、追加の治療コースが提供され、続いて治療評価が行われます。 治験外基準が満たされるまで、この方法で治療を続ける。
• DAC/THU の MTD が特定されたら、安全性を確認するために MTD 用量レベルを 4 人の患者に拡大します。 次に、MTD のこれらの 10 人の患者を含めて、腫瘍内 PD-L1 発現が高い (50% 以上) 合計 10 人の NSCLC 患者と、腫瘍内 PL-L1 発現が低い (0-49%) 10 人の NSCLC 患者が発生します。個々のSimon最適設計を使用した2つの別々のフェーズIIコホートのそれぞれの最初の段階。 高 PD-L1 コホートの第 1 期 NSCLC 患者 10 人のうち 5 人以上が治療に反応した場合、コホートは 23 人の患者に拡大されます。 これらの患者のうち 23 人中 11 人が治療に反応した場合、この試験は PD-L1 発現が高い NSCLC に陽性であると見なされます。 低 PD-L1 発現コホートの第 1 期 NSCLC 患者 10 人のうち 2 人以上が治療に反応した場合、コホートは 29 人の患者に拡大されます。 これら 29 人の患者のうち 6 人以上が反応を示した場合、試験は PD-L1 発現が低い NSCLC に対して陽性であると見なされます。 MTDが特定された後にフェーズIコンポーネントの一部と見なされた患者を含む、最大10人のEsC患者が別のコホートに登録され、MTDでのDAC-THU /ペムブロリズマブに対する反応を調べます。 これらの 10 人の EsC 患者のうち 2 人以上が治療に反応した場合、これらの知見は、EsC 患者における DAC-THU/ペムブロリズマブに対する反応率を決定するために、修正または別の第 II 相試験を正当化する可能性があります。 同様に、10 人の MPM 患者のうち 2 人以上が治療に反応した場合、MPM における DACTHU/ペムブロリズマブの反応率を決定するために、これらの所見は修正または別の第 II 相試験を正当化する可能性があります。
• 指標病変の生検は、ベースライン時および薬力学的エンドポイントの分析のための最初の治療コース後の治療評価時に取得されます。
• 患者は、治療が中止された後、新しい抗がん治療が開始された後、または死亡するまで、少なくとも 30 日間、毒性について追跡されます。