This page was automatically translated and accurateness of translation is not guaranteed. Please refer to the English version for a source text.

Orale decitabine en tetrahydrouridine als epigenetische priming voor, door pembrolizumab gemedieerde immuuncheckpointblokkade bij patiënten met inoperabele of inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkankers en slokdarmcarcinomen

Fase I/II evaluatie van orale decitabine/tetrahydrouridine als epigenetische priming voor pembrolizumab-immuuncontrolepuntblokkade bij inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkankers, slokdarmcarcinomen of pleurale mesotheliomen

Sponsors

Hoofdsponsor: National Cancer Institute (NCI)

Bron National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Korte samenvatting

Achtergrond: Niet-kleincellige longkanker (CLC) is de meest bijzondere NS vorm van longkanker. Longkanker is de belangrijkste doodsoorzaak door kanker in de Verenigde Staten. De meeste mensen met longkanker zijn al in de gevorderde stadia van de ziekte tegen de tijd dat ze een dokter zien. Onderzoekers willen om te zien van het combineren van een goedgekeurd medicijn met twee nieuwe medicijnen kan helpen. Doelstelling: Om te onderzoeken van tetrahydrouridine-decitabine (THU-DAC) met pembrolizumab veilig en effectief is bij mensen met niet-kleincellige longkanker die niet operatief kan worden verwijderd. geschiktheid: Mensen van 18 jaar en ouder met NSCLC die niet operatief kunnen worden verwijderd Ontwerp: Deelnemers worden gescreend met - Medische geschiedenis - Fysiek examen - Bloed- en urineonderzoek - Testen van hart- en longfunctie Ze kunnen een klein tumormonster laten nemen (biopsie). Ze kunnen tumorscans hebben. Voor aanvang van de behandeling herhalen de deelnemers de screeningstesten. Ze zullen ook geven een stoelgangmonster. De studie zal worden uitgevoerd in cycli van 3 weken gedurende maximaal 6 cycli. - Deelnemers zullen de 2 onderzoeksgeneesmiddelen 3-5 dagen per week via de mond innemen. - Deelnemers krijgen per cyclus 30 minuten per dag gedurende 30 minuten pembrolizumab in een ader. Deelnemers houden een studiemedicatiedagboek bij. Tijdens cyclus 1 zal bij de deelnemers op dag 1 en 2 meerdere keren bloed worden afgenomen. Elke 3 cycli herhalen de deelnemers aan de screeningtest. Deelnemers krijgen een verplichte tumorbiopsie. Wanneer ze klaar zijn zijn de behandeling, krijgen de deelnemers een lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek.

gedetailleerde beschrijving

Achtergrond: -Nietkleincellige longkankers (NSCLC), slokdarmcarcinomen (EsC) en geplaatst pleurale mesotheliomen (MPM) zijn verantwoordelijk voor ongeveer 185.000 sterfgevallen per jaar in de Verenigde Staten Staten, met meer dan twee derde van de patiënten die zich presenteren met een gevorderde, ongeneeslijke ziekte. 1e lijnen op platina gebaseerde chemotherapie voor gevorderde NSCLC, EsC of MPM verdergaande reacties op zijn best, waarbij de meeste patiënten binnen 12-16 maanden na de ziekte aan de ziekte bezwijken diagnosticeren. - Recente gerandomiseerde klinische onderzoeken hebben responspercentages aangetoond van ongeveer 20% in niet-geselecteerde patiënten met gevorderde NSCLC of EsC, en bijna 45% bij patiënten met tumoren met expressie op hoog niveau van bediening dood ligand 1 (PD-L1) volgende toediening van pembrolizumab, een gehumaniseerd monoklonaal anti-PD-1-antilichaam. - Ongeveer 17% van de niet-geselecteerde MPM-geselecteerde doelen reacties na toediening van pembrolizumab of andere PD-1-remmers. - Preklinische hebben aangetoond dat epigenetische geneesmiddelen zoals DNA-demethylering middelen en histondeacetylase (HDAC)-remmers kunnen kankercellen en tumoren stimuleren micro-omgevingen verbeteringspunt in verbetering van de immuuncheckremmers wordt verbeterd. - Hoewel het een krachtig DNA-demethylerend middel is, heeft Decitabine een slechte beschikbaarheid en inconsistente verdeling in solide tumoren door snelle inactivatie door cytidine deaminase (CDA) dat in hoge concentraties in veel organen aanwezig is. - Recente studies bij knaagdieren en niet-menselijke primaten, een klinische fase 1-studie (NCT#01685515) bij patiënten met sikkelcelziekte hebben aangetoond dat orale tetrahydrouridine (THU), een remmer van CDA, krachtig biologische beschikbaarheid/vast-weefsel-distributie van lage dosis orale DAC, opbrengst de systemische DNA-demethylering met uitbreidingde-toxiciteiten. -ee resultaten van recent onderzoek onderzoek voorlopige datum orale DAC- THU de frequentie en omvang van reacties op immuuncheckpointremmers bij longkanker patiënten met lage of afwezige intratumorale PD-L1-expressie. - Deze gegevens aanvullende evaluatie van orale DAC-THU in combinatie met immuun checkpointremmers voor de behandeling van thoracale maligniteiten. Doelen: fase l -Om de farmacokinetiek, toxiciteiten en maximaal getolereerde dosis van orale DAC-THU in . te definiëren combinatie met pembrolizumab bij patiënten met inoperabele of niet-reseceerbare lokaal gevorderde van metastatische NSCLC, EsC van MPM. Fase II -Om de klinische respons te bepalen volgens RECIST-criteria op orale DAC-THU in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met inoperabele, of inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, EsC van MPM. geschiktheid: Inclusiecriteria - Man of vrouw, 18 jaar ouder met histologisch of cytologisch bewezen, inoperabele of niet-reseceerbare lokaal gevorderde van gemetastaseerde NSCLC, EsC of MPM. - Meetbare ziekte. - Patiënten met hoge PD-L1-expressie ((Bullet) 50%) en lage PD-L1-expressie (0-49%) in kankercellen komen in de verslagen. - NSCLC-patiënten zonder systemische behandeling, of patiënten met eerdere eerstelijnsbehandeling behandeling met een immuuncheckpointremmer komen in resultaten voor onderzoek. - MPM-patiënten die eerstelijns chemotherapie hebben gekregen, geweigerd van niet in opmerkingen komen in overzicht. - Patiënten met ESC inclusief Seiwert-Stein type I en type II gastro-oesofageale overgang (GEJ) carcinomen die standaard eerstelijnsbehandeling hebben gekregen van geweigerd en/of gerichte therapie komen in afspraken. - Patiënten die voor een ander DNA-demethyleringsmiddelen van PD-1/PD-L1-remmers kregen maligniteit komt mogelijk in een voorstel voor onderzoek als er geen dosisbeperkende immuungerelateerd was gebeurtenissen, en er is geen bewijs van ziekte van minimale rest ziekte die al minstens drie jaar stabiel is. Bereidheid tot het ondergaan van tumorbiopten indien veilig toegankelijk naar goeddunken van de PI voor en na de behandeling. - ECOG-prestatiestatus 0 2. - Geen bewijs van instabiele of gedecompenseerde hartziekte; voldoende langreserve. - Voldoende nier-, lever- en hematopoëtische functie. Uitsluitingscriteria - Patiënten met een targetbare mutatie waarvoor de eerste of tweede lijn is goedgekeurd therapie. - Ernstige cardiovasculaire aandoeningen. - Actieve hepatitis A, hepatitis B of hepatitis C. - gerelateerd aan het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) ziekte. - Andere actieve infectie die systemische therapie vereist. - Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. - Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen. - Patiënten die een andere onderzoeksagent krijgen. - Nog een kwaadaardigheid. Ontwerp: - De fase I-component zal een standaard 3+3-ontwerp zijn dat hoge en lage PD-L1 .combineert expressers met incrementele dosisverhoging van orale DAC-THU om MTD te verbeteren. - Simon 2-fasenontwerp voor Fase II-onderzoeken zal worden gebruikt om de klinische respons te bepalen bij de MTD. - Patiënten krijgen oraal DAC-THU- op T-W gedurende twee op de drie weken gedurende 9 weken - Pembrolizumab wordt aangekondigd op woensdag, donderdag van vrijdag op een vast intraveneuze dosis van 200 mg om de 3 weken. - Een cyclus is drie weken; een cursus is 9 weken.Behandelingsevaluatie met behulp van RECIST 1.1 elke 10 +/- 1 weken. - Die patiënten die ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteiten worden verwijderd uit onderzoek.Patiënten die een stabiele ziekte of ziekteregressie krijgen, een aanvullende therapiekuur gevolgd door evaluatie van de behandeling.De behandeling wordt voortgezet op deze manier totdat aan de off-study criteria is voldaan. -deTHU wordt gebruikt, wordt het MTD-dosisniveau met 4 .verhoogd patiënten om de veiligheid te bevestigen.Dan, inclusief deze 10 patiënten bij de MTD, in totaal: 10 NSCLC-patiënten met hoge (50% of meer) intratumorale PD-L1-expressie en 10 NSCLC patiënten met lage (0-49%) intratumorale PL-L1-expressie worden bijgeschreven op de eerste fase van elk van twee afzonderlijke fase II-cohorten met behulp van individuele Simon optimale ontwerpen. Als 5 of meer patiënten van de 10 patiënten met NSCLC in de eerste fase in het hoge PD-L1-cohort reacties op de behandeling, wordt het cohort uitgebreid tot 23 patiënten patiënten op de behandeling, zal de studie als positief worden beschouwd voor NSC reagerenLC met hoge PD-L1-expressie. Als 2 of meer van de 10 NSCLC-patiënten in de eerste fase in de lage PD-L1 expressiecohort reageert op de behandeling, wordt het cohort uitgebreid tot 29 patiënten van meer van deze 29 patiënten een respons als positief ervaren voor NSCLC met lage PD-L1-expressie.Tot 10 ESC-patiënten, inclusief die in documenten komen om deel uit van de fase I-component te boven maken de MTD is geïdentificeerd, wordt ingeschreven in een apart cohort om reacties op DAC-THU/pembrolizumab op de MTD te onderzoeken.Als 2 van meer van deze 10 ESC-patiënten op de behandeling, deze rechtvaardigen mogelijk een wijziging van een afzonderlijke Fase II-studie om de responspercentages te bepalen op: DAC-THU/pembrolizumab bij ESC-patiënten.Evenzo, bij 2 of meer van 10 MPM-patiënten op de behandeling, kunnen deze een wijziging van een afzonderlijke fase II rechtvaardigen studie om de responspercentages op DACTHU/pembrolizumab bij MPM te bepalen. - Biopsieën worden bij baseline en bij van de behandeling na de eerste behandelingskuur voor analyse van farmacodynamische eindpunten. - Patiënten worden gedurende tien minuten 30 dagen na de behandeling op gedurende tien minuten stopgezet, start van nieuwe antikankerbehandeling van tot overlijden, afhankelijk van wat zich eerst voordoet....

Algemene status Rekruteren
Startdatum 2018-04-11
einddatum 2026-12-31
Primaire voltooiingsdatum 2026-12-31
Fase Fase 1/Fase 2
Studietype Interventionele
Primaire uitkomst
Meten Tijdsspanne
Overall response rate Every 9 weeks until at disease progression
Maximaal getolereerde dosis Na 3 weken bij cyclus 1 op elk dosisniveau dosisniveau
Secundair resultaat
Meten Tijdsspanne
Examine if oral DAC-THU modulates plasma tumor DNA methylation, circulating tumor cells and peripheral immune subsets baseline and post-treatment after one course of therapy (Week 10 +/- one week)
Onderzoek of orale DAC-THU DNA-methylatie moduleert, evenals gen-, micro-RNA- en endogene retrovirale expressieprofielen van NSCLC-, EsC- en MPM-cellen en de micro-omgeving van de tumor verandert baseline en nabehandeling na één therapiekuur (week 10 +/- één week)
Inschrijving 85
Staat
Interventie

Type interventie: Drug

Interventienaam: Decitabine (DAC)

Omschrijving: Administered orally on two consecutive days (preferably Tuesday and Wednesday) for two weeks out of three weeks x 9 weeks

Type interventie: verdovende middelen

Interventienaam: Tetrahydrouridine (DO)

Omschrijving: Oraal weken op twee weken naast elkaar (bij twee weken van drie weken x 9 weken)

Type interventie: verdovende middelen

Interventienaam: Pembrolizumab

Omschrijving: 200 mg IV per dag elke woensdag, donderdag of vrijdag elke 3 weken.

Geschiktheid

Criteria:

INCLUSIEFRITERIA: - Histologisch of cytologisch bevestigd, inoperabel of inoperabel, lokaal gevorderde van gemetastaseerde NSCLC van slokdarmkanker waaronder Seiwert-Stein Type I en Type II gastro-oesofageale junctie (GEJ) carcinomen, van MPM. - NSCLC-patiënten zonder systemische behandeling van patiënten met eerdere eerstelijnsbehandeling behandeling met verwijderen van een immuuncheckpointremmer, komen in afspraken voor onderzoek. - Patiënten met kanker van de slokdarm en de gastro-oesofageale overgang (GEJ) zijn potentieel komen in besluiten voor studie als ze eerstelijnszorg hebben gekregen van geweigerd cyto giftige therapie en, indien van toepassing, gerichte therapie. - Patiënten met MPM komen in voorstellen voor onderzoek als ze hebben ontvangen, geweigerd van zijn niet in komen voor eerstelijns chemotherapie. - Patiënten die voor een ander DNA-demethyleringsmiddelen van PD-1/PD-L1-remmers kregen maligniteit komt mogelijk in voorstellen voor onderzoek als er geen dosisbeperkende immuungerelateerd was gebeurtenissen, en er is geen bewijs van ziekte van minimale rest ziekte die al minstens drie jaar stabiel is. - Patiënten moeten een analyse van PD-L1-expressie in kankercellen hebben, gekwantificeerd door: immunohistochemische analyse. - Patiënten in cohort 1 (dosisescalatie) kunnen elk expressieniveau hebben. - Patiënten in cohort 2 (dosisxoansie: NSCLC met hoge PD-L1) moeten meer dan van gelijk aan 50% expressie in kankercellen. - Patiënten in cohort 3 (dosisexpansie: NSCLC met lage PD-L1) moeten 0-49% Opmerking: Patiënten in dit cohort moeten worden aangeboden en geweigerd standaardbehandeling op platina-gebaseerde chemotherapie - Patiënten in cohort 4 (dosisexpansie: EsC) kunnen elk expressieniveau hebben. - Patiënten in cohort 5 (dosisexpansie: MPM) kunnen elk expressieniveau hebben. - Meetbare ziekte, per RECIST 1.1. Bereidheid tot het ondergaan van tumorbiopten vooraf vooraf duidelijk toegankelijk volgens PI discretie en na de behandeling. - Leeftijd groter dan van gelijk aan 18 jaar.Omdat er geen doseringen van bijwerkingengegevens zijn: momenteel beschikbaar over het gebruik van Decitabine (DAC) en Tetrahydrouridine (THU) in combinatie met pembrolizumab bij patiënten 1,5 ULN - serumalbumine groter dan van gelijk aan 2,0 mg/dL - AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner dan van gelijk aan 2,5 X incidentele ULN - creatinine lager dan gelijk aan 1,6 mg/ml OF creatinineklaring (eGFR) hoger dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met een creatininespiegel hoger institutioneel normaal op het moment dat de behandeling met DAC-THU en pembrolizumab begint. - Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen, namens die met meningeale carcinomatose van leptomeningeale ziekte kan minimaal 1 week erna voor behandeling in reacties komen voltooiing van radiotherapie met gammames van hele hersenen, van 4 weken na operatie resectie van hersenmetastase mits MR-scan na behandeling toont geen bewijs van actieve ziekte, en geen uitgaven aan systemische steroïden. - Patiënten met laboratoriumgegevens van auto-immuunziekte (bijv.positieve ANA of lupus antistollingsmiddel) zonder bereidingen; vitiligo, of milde auto-immuniteit niet die de functie van organen samenstelling, zoals Hashimoto of psoriasis, komen mogelijk in plannen voor: studeren. - De effecten van DAC-THU en pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke fetus zijn niet bekend. Om deze redenen en omdat antineoplastische middelen en andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt, zijn bekend als teratogeen, vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten gaan akkoord met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboorte) controle; onthouding) bevestiging aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 60 dagen na voltooiing van de onderzoeksbehandeling. Mocht een vrouw zwanger worden van? vermoedt dat ze zwanger is zij van haar partner deelneemt aan dit onderzoek, moet haar behandelen arts onmiddellijk informeren. - Mogelijkheid van het onderwerp om te begrijpen en de bereiding om een ​​​​schriftelijke .te ondertekenen toestemmingsdocument. UITSLUITINGSCRITERIA: - Patiënten met kankers die een targetbare mutatie herbergen is goedgekeurd eerste- of tweedelijnstherapie, tenzij standaardbehandeling van therapie wordt geweigerd. - Klinisch significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire ziekte als volgt: cerebraal vasculair ongeval/beroerte (< 6 maanden voor inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden geschreven aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (New York Hartassociatieclassificatie Klasse groter dan van gelijk aan II), ernstige cardioale aritmie, significante bloeding van significante pulmonale embolie - Actieve hepatitis A, hepatitis B (bijv.HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv.HCV-RNA [kwalitatief] wordt uitgedrukt). - Humaan immunodeficiëntievirus (hiv) van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte als gevolg van onbekende effecten van DAC-THU op de systemische immuniteit. - Andere actieve infectie die systemische therapie vereist. - Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat DAC-THU mogelijk een teratogene of abortieve effecten.Omdat er een onbekend maar mogelijk risico is voor bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met DACTHU, borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeling met DAC-THU Deze risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt - Andere acute van chronische medische aandoeningen van laboratorium afwijking die het risico verbonden aan studiedeelnaam van studie kan verhogen toediening van geneesmiddelen, of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten, en in het oordeel van de onderzoeker zou de patiënt ongeschikt maken voor toegang tot deze studie. - Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen. - Patiënten met een voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte, waaronder thyreoïditis, colitis, nefritis, neuropathie van pneumonitis. - Patiënten die een andere onderzoeksagent krijgen. - Een aanvullende maligniteit die voortschrijdt van actieve behandeling vereist.Uitzonderingen bepaalde basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid die mogelijke curatieve therapie heeft ondergaan, of in-situ baarmoederhals- of anale, of ductaal carcinoom in situ - Geschiedenis van huidig ​​bewijs van een aandoening, laboratoriumafwijking die kan de resultaten van het onderzoek in de oorlog brengen van de proefpersoon praktijk voor de volledige duur van de proef, of niet in het belang van de proefpersoon is om deelnemen, naar het oordeel van de behandeld onderzoeker. - Psychiatrische stoornissen of stoornissen in verband met middelenmisbruik die de samenwerking met de eisen van de proef. - Trombocytose gedefinieerd als aantal bloedplaatjes > 1.200.000/mcL. ..

Geslacht:

Alle

Minimum leeftijd:

18 jaar

Maximale leeftijd:

Nvt

Gezonde vrijwilligers:

Nee

Algemeen ambtenaar
Achternaam Rol Verbondenheid
David S Schrump, M.D. Principal Investigator National Cancer Institute (NCI)
Algemeen contact

Achternaam: Tricia Kunst, R.N.

Telefoon: (240) 760-6234

E-mail: [email protected]

Plaats
Faciliteit: Toestand: Contact: National Institutes of Health Clinical Center For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office 888-624-1937
Locatie Landen

United States

Verificatiedatum

2021-10-14

Verantwoordelijke partij

Type: Sponsor

Sleutelwoorden
Heeft uitgebreide toegang Nee
Aantal wapens 2
Arm groep

Label: 1/Dose Escalation

Type: Experimental

Omschrijving: DAC-THU + pembrolizumab at escalating doses

Label: 2/Dosisuitbreiding

Type: Experimenteel

Omschrijving: DAC-THU + pembrolizumab in de dosis vastgesteld in arm 1

Bestudeer ontwerpinformatie

Toewijzing: Niet-gerandomiseerd

Interventiemodel: Openvolgende toewijzing

Primair doel: behandeling

Maskeren: Geen (Open Etiket)

This information was retrieved directly from the website clinicaltrials.gov without any changes. If you have any requests to change, remove or update your study details, please contact [email protected]. As soon as a change is implemented on clinicaltrials.gov, this will be updated automatically on our website as well.

Clinical Research News