Orale decitabine en tetrahydrouridine als epigenetische priming voor door pembrolizumab gemedieerde immuuncontrolepuntblokkade bij patiënten met inoperabele of inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker en slokdarmcarcinomen

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Histologisch of cytologisch bevestigd, inoperabel of inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC of slokdarmkanker waaronder Seiwert-Stein type I en type II gastro-oesofageale junctie (GEJ) carcinomen, of MPM.
• NSCLC-patiënten zonder eerdere systemische behandeling of patiënten met eerdere eerstelijnsbehandeling waaronder een immuuncontrolepuntremmer, komen in aanmerking voor onderzoek.
• Patiënten met slokdarm- en gastro-oesofageale junctie (GEJ)-kankers komen mogelijk in aanmerking voor onderzoek als ze eerstelijns standaardbehandeling met cytotoxische therapie hebben gekregen of geweigerd, en vervolgens, indien van toepassing, gerichte therapie.
• Patiënten met MPM komen in aanmerking voor onderzoek als ze eerstelijns chemotherapie hebben gekregen, geweigerd of niet in aanmerking komen.
• Patiënten die DNA-demethyleringsmiddelen of PD-1/PD-L1-remmers kregen voor een andere maligniteit, kunnen in aanmerking komen voor onderzoek als er geen dosisbeperkende immuungerelateerde gebeurtenissen waren en er geen klinisch bewijs van ziekte is of minimale resterende ziekte die is minstens drie jaar stabiel geweest.

• Patiënten moeten een analyse van PD-L1-expressie in kankercellen hebben, gekwantificeerd door immunohistochemische analyse.

  • Patiënten in cohort 1 (dosisescalatie) kunnen elk expressieniveau hebben.
  • Patiënten in Cohort 2 (Dose Exoansion: NSCLC met hoge PD-L1) moeten een expressie van meer dan of gelijk aan 50% in kankercellen hebben.
  • Patiënten in cohort 3 (dosisuitbreiding: NSCLC met lage PD-L1) moeten 0-49% expressie hebben. Opmerking: Patiënten in dit cohort moeten op platina gebaseerde chemotherapie volgens de standaardbehandeling zijn aangeboden en geweigerd
  • Patiënten in cohort 4 (dosisuitbreiding: EsC) kunnen elk expressieniveau hebben.
  • Patiënten in cohort 5 (dosisuitbreiding: MPM) kunnen elk expressieniveau hebben.
• Meetbare ziekte, volgens RECIST 1.1.
• Bereidheid om tumorbiopten te ondergaan indien veilig toegankelijk volgens PI-discretie voor en na de behandeling.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van decitabine (DAC) en tetrahydrouridine (THU) in combinatie met pembrolizumab bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken. .
• ECOG-prestatiestatus van minder dan of gelijk aan 2
• Patiënten mogen geen bewijs hebben van een instabiele of gedecompenseerde myocardaandoening; en moet voldoende longreserve hebben, aangetoond door FEV1 en DLCO groter dan of gelijk aan 35% voorspeld; zuurstofverzadiging gelijk aan of groter dan 90% op kamerlucht door pulsoximetrie of ABG (te tekenen als pulsoximetrie < 90% op kamerlucht)
• Geen immunosuppressiva behalve niet-systemische corticosteroïden

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcL (zonder transfusie of cytokine-ondersteuning)
  • absoluut aantal lymfocyten groter dan of gelijk aan 800/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcL
  • PT niet meer dan 2 seconden boven de ULN
  • totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF direct bilirubine minder dan of gelijk aan ULN voor patiënten met totaal bilirubine > 1,5 ULN
  • serumalbumine hoger dan of gelijk aan 2,0 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner dan of gelijk aan 2,5 x institutionele ULN
  • creatinine lager dan of gelijk aan 1,6 mg/ml OF creatinineklaring (eGFR) hoger dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal op het moment dat de behandeling met DAC-THU en pembrolizumab begint.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen, behalve degenen met meningeale carcinomatose of leptomeningeale ziekte, kunnen in aanmerking komen voor behandeling vanaf minimaal 1 week na voltooiing van gammames of radiotherapie van de gehele hersenen, of 4 weken na chirurgische resectie van hersenmetastase, op voorwaarde dat een MR-scan na de behandeling onthult geen bewijs van actieve ziekte en geen voortdurende behoefte aan systemische steroïden.
• Patiënten met laboratoriumaanwijzingen voor een auto-immuunziekte (bijv. positieve ANA of lupus-antistollingsmiddel) zonder bijbehorende symptomen; vitiligo of milde auto-immuniteit die geen invloed heeft op de functie van organen, zoals Hashimoto of psoriasis, kan in aanmerking komen voor onderzoek.
• De effecten van DAC-THU en pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat zowel antineoplastische middelen als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die zich bezighouden met seksuele activiteit instemmen met het gebruik van 2 vormen van anticonceptie, waarvan er ten minste 1 moet zeer effectief zijn (spiraaltje [IUD], hormonaal, afbinden van de eileiders; niet erg effectief inclusief barrièremethode) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 60 dagen na voltooiing van de onderzoeksbehandeling. Mocht een vrouw zwanger worden, of vermoeden dat ze zwanger is, terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dan dient de deelnemer aan het onderzoek de onderzoeksarts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten met kankers die een targetbare mutatie bevatten waarvoor een goedgekeurde eerste- of tweedelijnsbehandeling bestaat, tenzij de standaardbehandeling wordt geweigerd.
• Klinisch significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire aandoeningen als volgt: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (classificatieklasse New York Heart Association groter dan of gelijk aan II), ernstige hartritmestoornissen, klinisch significante bloedingen of klinisch significante longembolie
• Actieve hepatitis A, hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Aan het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte als gevolg van onbekende effecten van DAC-THU op de systemische immuniteit.
• Andere actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat DAC-THU mogelijk teratogene of abortieve effecten kan hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met DACTHU, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met DAC-THU. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, en die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maken voor deelname in deze studie.
• Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van of een actieve auto-immuunziekte, waaronder thyroïditis, colitis, nefritis, neuropathie of pneumonitis.
• Patiënten die een ander onderzoeksmiddel krijgen.
• Een bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of in-situ baarmoederhals- of anuskanker, of ductaal carcinoom in-situ
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
• Trombocytose gedefinieerd als aantal bloedplaatjes >1.200.000/mcl.