Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Пероральный децитабин и тетрагидроуридин в качестве эпигенетического прайминга для опосредованной пембролизумабом блокады контрольных точек иммунного ответа у пациентов с неоперабельным или нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого и карциномой пищевода

4 мая 2023 г. обновлено: David Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Фаза I/II оценки перорального приема децитабина/тетрагидроуридина в качестве эпигенетического прайминга для блокады контрольных точек иммунного ответа пембролизумабом при неоперабельном местно-распространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого, карциноме пищевода или мезотелиоме плевры

Задний план:

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является наиболее распространенным типом рака легкого. Рак легких является основной причиной смерти от рака в Соединенных Штатах. Большинство людей с раком легких к моменту обращения к врачу уже находятся на поздних стадиях заболевания. Исследователи хотят посмотреть, может ли помочь сочетание одобренного препарата с двумя новыми препаратами.

Задача:

Изучить, безопасен ли и эффективен ли тетрагидроуридин-децитабин (THU-DAC) с пембролизумабом у людей с немелкоклеточным раком легкого, который нельзя удалить хирургическим путем.

Право на участие:

Люди в возрасте 18 лет и старше с НМРЛ, которые нельзя удалить хирургическим путем.

Дизайн:

Участников будут проверять с

  • Медицинская история
  • Физический осмотр
  • Анализы крови и мочи
  • Тесты функции сердца и легких

У них может быть взят небольшой образец опухоли (биопсия). У них может быть сканирование опухоли.

Перед началом лечения участники повторят скрининговые тесты. Они также дадут образец стула.

Исследование будет проводиться 3-недельными циклами до 6 циклов.

  • Участники будут принимать 2 исследуемых препарата перорально 3-5 дней в неделю.
  • Участники будут получать пембролизумаб внутривенно в течение 30 минут 1 день каждого цикла.

Участники будут вести дневник исследуемого препарата.

Во время цикла 1 у участников будет взята кровь несколько раз в дни 1 и 2.

Каждые 3 цикла участники будут повторять скрининговые тесты.

У участников будет обязательная биопсия опухоли.

Когда они закончат лечение, участники пройдут медицинский осмотр и анализы крови.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Задний план:

- немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), карциномы пищевода (EsC) и злокачественные

Мезотелиомы плевры (MPM) являются причиной примерно 185 000 смертей ежегодно в Соединенных Штатах, причем более двух третей пациентов имеют запущенную неизлечимую болезнь. Химиотерапия 1-й линии на основе препаратов платины для распространенного НМРЛ, ЭсХ или МПМ в лучшем случае дает временный ответ, при этом большинство пациентов умирают от болезни в течение 12-16 месяцев после постановки диагноза.

  • Недавние рандомизированные клинические испытания продемонстрировали, что частота ответа составляет приблизительно 20% у неотобранных пациентов с распространенным НМРЛ или ЭСК и почти 45% у пациентов с опухолями, демонстрирующими высокий уровень экспрессии лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) после введения пембролизумаба, гуманизированного моноклонального препарата. антитело против PD-1.
  • Приблизительно 17% неотобранных пациентов с МПМ продемонстрировали объективные ответы.

после введения пембролизумаба или других ингибиторов PD-1.

  • Доклинические исследования показали, что эпигенетические препараты, такие как деметилирующие агенты ДНК и ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), могут стимулировать раковые клетки и микроокружение опухоли, тем самым повышая эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек.
  • Несмотря на то, что децитабин является мощным деметилирующим агентом ДНК, он обладает низкой биодоступностью и непостоянным распределением в солидных опухолях из-за быстрой инактивации цитидиндезаминазой (CDA), которая присутствует в больших количествах во многих органах.
  • Недавние исследования на грызунах и приматах, а также клиническое испытание фазы 1 (NCT#01685515) у пациентов с серповидноклеточной анемией продемонстрировали, что пероральный тетрагидроуридин (THU), ингибитор CDA, значительно повышает биодоступность/распределение в твердых тканях. DAC в низкой дозе перорально, тем самым усиливая системное деметилирование ДНК с приемлемой токсичностью.
  • Предварительные результаты недавнего клинического исследования показывают, что пероральный DAC-THU может увеличить частоту и величину ответов на ингибиторы иммунных контрольных точек у пациентов с раком легкого с низкой или отсутствующей внутриопухолевой экспрессией PD-L1.
  • Эти данные подтверждают дальнейшую оценку перорального DAC-THU в сочетании с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа для терапии злокачественных новообразований грудной клетки.

Цели:

Фаза I

-Определить фармакокинетику, токсичность и максимально переносимую дозу перорального DAC-THU в комбинации с пембролизумабом у пациентов с неоперабельным или нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, ЭсК или МПМ.

Фаза II

-Определить клинический ответ по критериям RECIST на пероральный DAC-THU в комбинации с пембролизумабом у пациентов с неоперабельным или нерезектабельным, местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, ЭсК или МПМ.

Право на участие:

Критерии включения

  • Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше с гистологически или цитологически подтвержденным, неоперабельным или нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, ЭсК или МФМ.
  • Измеримое заболевание.
  • Пациенты с высокой экспрессией PD-L1 ((Bullet) 50%) и низкой экспрессией PD-L1 (0-49%) в раковых клетках по данным иммуногистохимии подходят.
  • Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие системного лечения, или получавшие лечение первой линии, включающее ингибитор контрольных точек иммунного ответа, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с MPM, которые получили химиотерапию первой линии, отказались от нее или не имеют права на нее, имеют право на участие.
  • Пациенты с ЭСК, включая карциному Зейверта-Штайна типа I и типа II желудочно-пищеводного соединения (GEJ), которые получали стандартную терапию первой линии и/или таргетную терапию или отказались от нее, имеют право на участие.
  • Пациенты, получавшие агенты, деметилирующие ДНК, или ингибиторы PD-1/PD-L1 по поводу другого злокачественного новообразования, могут иметь право на участие в исследовании, если не было дозолимитирующих иммунно-зависимых явлений, а также не было клинических признаков заболевания или было минимальное остаточное заболевание, которое имело место. стабильно не менее трех лет.
  • Готовность пройти биопсию опухоли, если она будет безопасно доступна по усмотрению PI до и после лечения.
  • Состояние производительности ECOG 0 2.
  • Нет признаков нестабильного или декомпенсированного заболевания миокарда; достаточный легочный резерв.
  • Адекватная функция почек, печени и кроветворения.

Критерий исключения

  • Пациенты с любой целевой мутацией, для которых одобрена терапия первой или второй линии.
  • Серьезные сердечно-сосудистые заболевания.
  • Активный гепатит А, гепатит В или гепатит С.
  • Заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  • Другие активные инфекции, требующие системной терапии.
  • Беременные или кормящие женщины.
  • Пациенты, получающие системные кортикостероиды.
  • Пациенты, получающие другой исследуемый агент.
  • Еще одна злокачественность.

Дизайн:

  • Компонент фазы I будет представлять собой стандартный дизайн 3+3, сочетающий высокие и низкие экспрессирующие PD-L1 с постепенным повышением дозы перорального DAC-THU для определения MTD.
  • Двухэтапный дизайн Саймона для исследований фазы II будет использоваться для определения клинического ответа на MTD.
  • Пациенты будут получать перорально DAC-THU- на T-W в течение двух недель из каждых 3 в течение 9 недель.
  • Пембролизумаб будет вводиться в среду, четверг или пятницу в фиксированной внутривенной дозе 200 мг каждые 3 недели.
  • Один цикл составляет три недели; один курс 9 недель. Оценка лечения с использованием RECIST 1.1 каждые 10 ± 1 нед.
  • Те пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, будут исключены из исследования. Пациентам со стабильным заболеванием или регрессом заболевания будет предложен дополнительный курс терапии с последующей оценкой лечения. Лечение будет продолжаться таким же образом до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования.
  • После определения МПД для DAC/THU уровень дозы МПД будет увеличен на 4 пациента для подтверждения его безопасности. Затем, включая этих 10 пациентов в MTD, в общей сложности 10 пациентов с НМРЛ с высокой (50% или выше) внутриопухолевой экспрессией PD-L1 и 10 пациентов с НМРЛ с низкой (0-49%) внутриопухолевой экспрессией PL-L1 будут добавлены к первый этап каждой из двух отдельных когорт Фазы II с использованием индивидуальных оптимальных планов Саймона. Если 5 или более пациентов из 10 пациентов с НМРЛ первой стадии в когорте с высоким PD-L1 реагируют на лечение, когорта будет расширена до 23 пациентов. Если 11 из 23 этих пациентов ответят на лечение, исследование будет считаться положительным в отношении НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1. Если 2 или более из 10 пациентов с НМРЛ первой стадии в когорте с низкой экспрессией PD-L1 реагируют на лечение, когорта будет расширена до 29 пациентов. Если у 6 или более из этих 29 пациентов появится ответ, исследование будет считаться положительным для НМРЛ с низкой экспрессией PD-L1. До 10 пациентов с ЭСК, включая тех, которые считались частью компонента фазы I после выявления МПД, будут включены в отдельную группу для изучения ответов на DAC-THU/пембролизумаб на МПД. Если 2 или более из этих 10 пациентов с ЭСК реагируют на лечение, эти результаты могут потребовать внесения поправок или проведения отдельного исследования II фазы для определения частоты ответа на DAC-THU/пембролизумаб у пациентов с ЭСК. Аналогичным образом, если 2 или более из 10 пациентов с МПМ реагируют на лечение, эти результаты могут потребовать внесения поправок или проведения отдельного исследования II фазы для определения частоты ответа на DACTHU/пембролизумаб при МПМ.
  • Биопсии основных поражений будут получены на исходном уровне и при оценке лечения после первого курса терапии для анализа фармакодинамических конечных точек.
  • Пациентов будут наблюдать на предмет токсичности в течение не менее 30 дней после прекращения лечения, начала нового противоракового лечения или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

9

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 99 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
  • Гистологически или цитологически подтвержденный, неоперабельный или нерезектабельный, местно-распространенный или метастатический НМРЛ или рак пищевода, включая карциному Зейверта-Штайна типа I и типа II желудочно-пищеводного соединения (GEJ) или MPM.
  • Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие системного лечения или получавшие лечение первой линии, включая ингибитор контрольных точек иммунного ответа, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с раком пищевода и желудочно-пищеводного перехода (GEJ) потенциально подходят для исследования, если они получали или отказывались от стандартной цитотоксической терапии первой линии и последующей таргетной терапии, если это необходимо.
  • Пациенты с MPM имеют право на участие в исследовании, если они получили химиотерапию первой линии, отказались от нее или не имеют права на нее.
  • Пациенты, получавшие агенты, деметилирующие ДНК, или ингибиторы PD-1/PD-L1 по поводу другого злокачественного новообразования, могут иметь право на участие в исследовании, если не было дозолимитирующих иммунно-зависимых явлений, а также не было клинических признаков заболевания или было минимальное остаточное заболевание, которое имело место. стабильно не менее трех лет.

  • Пациенты должны пройти анализ экспрессии PD-L1 в раковых клетках, количественно оцененный с помощью иммуногистохимического анализа.

    • Пациенты в когорте 1 (повышение дозы) могут иметь любой уровень экспрессии.
    • Пациенты в когорте 2 (доза Exoansion: NSCLC с высоким PD-L1) должны иметь более или равную 50% экспрессии в раковых клетках.
    • Пациенты в когорте 3 (расширение дозы: НМРЛ с низким PD-L1) должны иметь экспрессию 0-49%. Примечание. Пациентам в этой когорте должна была быть предложена стандартная химиотерапия на основе платины, но они отказались от нее.
    • Пациенты в когорте 4 (расширение дозы: EsC) могут иметь любой уровень экспрессии.
    • Пациенты в когорте 5 (расширение дозы: MPM) могут иметь любой уровень экспрессии.
  • Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
  • Готовность пройти биопсию опухоли, если она будет безопасно доступна по усмотрению PI до и после лечения.
  • Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении децитабина (DAC) и тетрагидроуридина (THU) в комбинации с пембролизумабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях. .
  • Статус производительности ECOG меньше или равен 2
  • У пациентов не должно быть признаков нестабильного или декомпенсированного заболевания миокарда; и должен иметь адекватный легочный резерв, подтвержденный FEV1 и DLCO, превышающим или равным 35% от должного; насыщение кислородом, равное или превышающее 90 % на комнатном воздухе по данным пульсоксиметрии или газового газа (необходимо нарисовать, если пульсоксиметрия < 90 % на комнатном воздухе)
  • Никаких иммуносупрессивных препаратов, кроме несистемных кортикостероидов.

  • Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • лейкоциты больше или равны 3000/мкл
    • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл (без трансфузии или цитокиновой поддержки)
    • абсолютное количество лимфоцитов больше или равно 800/мкл
    • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
    • ПВ не более чем на 2 секунды выше ВГН
    • общий билирубин < 1,5 X верхнего установленного предела нормы ИЛИ прямой билирубин меньше или равен ВГН для пациентов с общим билирубином > 1,5 ВГН
    • сывороточный альбумин больше или равен 2,0 мг/дл
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) меньше или равно 2,5 X ВГН учреждения
    • креатинин меньше или равен 1,6 мг/мл ИЛИ клиренс креатинина (рСКФ) больше или равен 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения на момент начала лечения DAC-THU и пембролизумабом.
  • Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе, за исключением пациентов с менингеальным карциноматозом или лептоменингеальной болезнью, могут иметь право на лечение как минимум через 1 неделю после завершения гамма-ножа или лучевой терапии всего головного мозга или через 4 недели после хирургической резекции метастазов в головной мозг при условии, что МРТ после лечения выявит отсутствие признаков активного заболевания и постоянной потребности в системных стероидах.
  • Пациенты с лабораторными признаками аутоиммунного заболевания (например, положительный ANA или волчаночный антикоагулянт) без сопутствующих симптомов; витилиго или легкие аутоиммунные заболевания, не влияющие на функцию органов, такие как болезнь Хашимото или псориаз, могут подходить для изучения.
  • Влияние DAC-THU и пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что противоопухолевые средства, а также другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, должны согласиться на использование 2 форм контрацепции, по крайней мере 1 из которых должен быть высокоэффективным (внутриматочная спираль [ВМС], гормональная перевязка маточных труб; не высокоэффективный включает барьерный метод) до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 60 дней после завершения исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, участник исследования должен немедленно сообщить об этом врачу-исследователю.
  • Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Пациенты с раком, содержащим любую целевую мутацию, для которых одобрена терапия первой или второй линии, за исключением случаев отказа от стандартной терапии.
  • Клинически значимые сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания, такие как: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации выше или равный II), серьезная сердечная аритмия, клинически значимое кровотечение или клинически значимая легочная эмболия
  • Активный гепатит А, гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]).
  • Заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), из-за неизвестных эффектов DAC-THU на системный иммунитет.
  • Другие активные инфекции, требующие системной терапии.
  • Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку DAC-THU может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери DACTHU, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает DAC-THU. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
  • Другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в это исследование.
  • Пациенты, получающие системные кортикостероиды.
  • Пациенты с историей или активным аутоиммунным заболеванием, включая тиреоидит, колит, нефрит, невропатию или пневмонит.
  • Пациенты, получающие другой исследуемый агент.
  • Дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки или анального канала in situ, или карциному протоков in situ.
  • История или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не отвечают интересам субъекта. мнение лечащего следователя.
  • Психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
  • Тромбоцитоз определяется как количество тромбоцитов > 1 200 000/мкл.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: 1/Увеличение дозы
Децитабин (DAC)-тетрагидроуридин (THU) + пембролизумаб в нарастающих дозах
Лекарство: Децитабин (DAC)
Вводят перорально два дня подряд (предпочтительно во вторник и среду) в течение двух недель из трех недель x 9 недель.
Другие имена:
  • Дакоген
Лекарство: Тетрагидроуридин (THU)
Вводят перорально два дня подряд (предпочтительно во вторник и среду) в течение двух недель из трех недель x 9 недель.
Лекарство: Пембролизумаб
200 мг внутривенно (в/в) один раз в день каждую среду, четверг или пятницу каждые 3 недели.
Другие имена:
  • Кейтруда
Экспериментальный: 2/Увеличение дозы
Децитабин (DAC)-тетрагидроуридин (THU) + пембролизумаб в дозе, установленной в группе 1
Лекарство: Децитабин (DAC)
Вводят перорально два дня подряд (предпочтительно во вторник и среду) в течение двух недель из трех недель x 9 недель.
Другие имена:
  • Дакоген
Лекарство: Тетрагидроуридин (THU)
Вводят перорально два дня подряд (предпочтительно во вторник и среду) в течение двух недель из трех недель x 9 недель.
Лекарство: Пембролизумаб
200 мг внутривенно (в/в) один раз в день каждую среду, четверг или пятницу каждые 3 недели.
Другие имена:
  • Кейтруда

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая скорость отклика
Временное ограничение: Каждые 10 недель (± 1 неделя) до тех пор, пока не будет достигнуто прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность или критерии исключения из исследования. Самый длинный участник исследования 11 месяцев.
Общая частота ответа измерялась с использованием Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1, чтобы определить, связана ли комбинация децитабина и тетрагидроуридина с частотой ответа, превышающей таковую при монотерапии пембролизумабом у участников с запрограммированным лигандом смерти 1 ( PD-L1) с экспрессией не менее 50% и у тех, у кого ее нет. Полный ответ (CR) — это исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ (PR) представляет собой уменьшение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 30%, принимая за основу исходные суммарные диаметры. Стабильное заболевание (SD) не является ни достаточным уменьшением, чтобы квалифицировать PR, ни достаточным увеличением, чтобы квалифицировать PD, принимая в качестве эталона наименьшие суммарные диаметры во время исследования. Прогрессирующее заболевание (ПЗ) представляет собой увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20%, принимая за эталон наименьшую сумму в исследовании. Появление одного или нескольких новых поражений также считается прогрессированием.
Каждые 10 недель (± 1 неделя) до тех пор, пока не будет достигнуто прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность или критерии исключения из исследования. Самый длинный участник исследования 11 месяцев.
Максимально переносимая доза (MTD) децитабина
Временное ограничение: В течение первых 6 недель (два цикла)
Максимально переносимая доза (MTD) — это максимальная доза, при которой менее одной трети участников испытывают токсичность, ограничивающую дозу (DLT) в течение первых 6 недель (два цикла) терапии децитабином и тетрагидроуридином. Если у одного из трех пациентов при любом заданном уровне дозы возникает ДЛТ, до трех дополнительных пациентов будут получать лечение на этом уровне дозы. Если только у одного из шести пациентов наблюдается DLT, последующие пациенты будут включены в следующий более высокий уровень дозы. Как только у двух пациентов при любом заданном уровне дозы разовьется ТЛТ, дополнительные пациенты на этом уровне не включаются. Последующие пациенты будут начислены на предыдущий уровень дозы; если DLT наблюдается менее чем у двух из шести пациентов, получающих лечение на этом более низком уровне, эта доза будет представлять собой максимально переносимую дозу (MTD). DLT — это любая токсичность 3-й степени или выше, которая не может быть связана с какой-либо иной причиной, кроме исследуемого лечения, в течение первых двух циклов курса 1 терапии, такой как прогрессирование заболевания или интеркуррентное заболевание.
В течение первых 6 недель (два цикла)
Максимально переносимая доза (MTD) тетрагидроуридина
Временное ограничение: В течение первых 6 недель (два цикла)
Максимально переносимая доза (МПД) — это максимальная доза, при которой менее одной трети участников испытывают дозолимитирующую токсичность (DLT) в течение первых 6 недель (два цикла) терапии децитабином и тетрагидроуридином. Если у одного из трех пациентов при любом заданном уровне дозы возникает ДЛТ, до трех дополнительных пациентов будут получать лечение на этом уровне дозы. Если только у одного из шести пациентов наблюдается DLT, последующие пациенты будут включены в следующий более высокий уровень дозы. Как только у двух пациентов при любом заданном уровне дозы разовьется ТЛТ, дополнительные пациенты на этом уровне не включаются. Последующие пациенты будут начислены на предыдущий уровень дозы; если DLT наблюдается менее чем у двух из шести пациентов, получающих лечение на этом более низком уровне, эта доза будет представлять собой максимально переносимую дозу (MTD). DLT — это любая токсичность 3-й степени или выше, которая не может быть связана с какой-либо иной причиной, кроме исследуемого лечения, в течение первых двух циклов курса 1 терапии, такой как прогрессирование заболевания или интеркуррентное заболевание.
В течение первых 6 недель (два цикла)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменения в циркулирующих опухолевых клетках (ЦОК)
Временное ограничение: Исходный уровень и после лечения после одного курса терапии (10 неделя +/- одна неделя)
Будет собрана периферическая кровь, чтобы сопоставить изменения в циркулирующих опухолевых клетках с клиническим ответом. ЦОК будут оцениваться с использованием феррожидкостного обогащения и многопараметрической проточной цитометрии. Сбор образцов исходного уровня и после лечения после одного курса терапии (неделя 10 +/- одна неделя).
Исходный уровень и после лечения после одного курса терапии (10 неделя +/- одна неделя)
Изменения субпопуляций иммунных клеток в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК)
Временное ограничение: Исходный уровень и после лечения после одного курса терапии (10 неделя +/- одна неделя)
Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) будут оцениваться с помощью многопараметрической проточной цитометрии для иммунных субпопуляций, включая, помимо прочего, Treg, супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC), эффекторные и истощенные кластеры дифференцировки 4 (CD4+), цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+). ) Т-клетки и кластер дифференцировки 14 (CD14+) моноцитов. Оценка будет включать функциональные маркеры, то есть белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), Т-клеточный иммуноглобулин муцин-3 (TIM-3), кластер дифференцировки 152 (CTLA- 4), человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), мембранные гетеродимерные гликопротеины (-DR) и/или кластер дифференцировки 40 (CD40). Сбор образцов исходного уровня и после лечения после одного курса терапии (неделя 10 +/- одна неделя).
Исходный уровень и после лечения после одного курса терапии (10 неделя +/- одна неделя)
Процент жизнеспособных опухолевых клеток
Временное ограничение: Исходный уровень и после лечения после одного курса терапии (10 неделя +/- одна неделя)
Части материала биопсии будут отправлены для замороженного среза или постоянного среза для подтверждения злокачественности, т. Е. Немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), карциномы пищевода (Esc), клеток злокачественной мезотелиомы плевры (MPM) и процент жизнеспособных опухолевых клеток. Все анализы основаны на получении достаточного количества материалов.
Исходный уровень и после лечения после одного курса терапии (10 неделя +/- одна неделя)
Изменения экспрессии генов, эндогенных ретровирусов (ERV), микрорибонуклеиновой кислоты (РНК), признаков метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и микроокружения опухоли
Временное ограничение: Исходный уровень и после лечения после одного курса терапии (10 неделя +/- одна неделя)
Ткани будут обработаны для экспрессии сфокусированных генов, эндогенных ретровирусов и микроРНК, а также сигнатур метилирования ДНК с использованием методов количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR), наностринга, пиросеквенирования и цифровой ПЦР с каплями. Изолировать сыворотку для целенаправленного анализа метилирования. Если имеется достаточное количество ткани, другая часть будет помещена в парафин для последующих экспериментов по иммуноокрашиванию с упором на экспрессию генов с упором на те белки, которые кодируются генами, которые, как было установлено, явно активируются эпигенетической терапией. При наличии достаточного количества материалов могут быть выполнены дополнительные более полные анализы, включая мультиплексный иммуногистохимический анализ микроокружения опухоли, с упором на материалы участников, получавших максимально переносимую дозу. Все анализы основаны на получении достаточного количества материалов.
Исходный уровень и после лечения после одного курса терапии (10 неделя +/- одна неделя)

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с серьезными и/или несерьезными нежелательными явлениями, оцененными по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v5.0)
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, примерно 2 месяца/10 дней, 10 месяцев/29 дней, 20 месяцев/30 дней для первой, второй и третьей группы соответственно.
Здесь представлено количество участников с серьезными и/или несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v5.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента. или субъекта, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, примерно 2 месяца/10 дней, 10 месяцев/29 дней, 20 месяцев/30 дней для первой, второй и третьей группы соответственно.
Количество участников с гематологической токсичностью, ограничивающей дозу (DLT)
Временное ограничение: Первые два цикла 1 курса терапии
DLT — это любая токсичность 3-й степени (тяжелая) или выше, которая не может быть связана с какой-либо другой причиной, кроме исследуемого лечения, в течение первых двух циклов курса 1 терапии, такой как прогрессирование заболевания или интеркуррентное заболевание.
Первые два цикла 1 курса терапии

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: David S Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

11 апреля 2018 г.

Первичное завершение (Действительный)

6 октября 2021 г.

Завершение исследования (Действительный)

26 октября 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 июля 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 июля 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

31 июля 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

31 мая 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

4 мая 2023 г.

Последняя проверка

1 мая 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 170140
  • 17-C-0140

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

.Все IPD, записанные в медицинской карте, будут переданы очным исследователям по запросу. @@@@@@Кроме того, все данные крупномасштабного геномного секвенирования будут доступны подписчикам dbGaP.

Сроки обмена IPD

Клинические данные доступны во время исследования и бессрочно.@@@@@@Genomic данные доступны после загрузки геномных данных в соответствии с планом протокола GDS до тех пор, пока база данных активна.

Критерии совместного доступа к IPD

Клинические данные будут доступны через подписку на BTRIS и с разрешения PI исследования.@@@@@@Геномные данные будут доступны через dbGaP через запросы к хранителям данных.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Децитабин (DAC)

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Madagascar

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться