Perorální decitabin a tetrahydrouridin jako epigenetický priming pro blokádu imunitního kontrolního bodu zprostředkovanou pembrolizumabem u pacientů s inoperabilním nebo neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic a karcinomem jícnu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené, inoperabilní nebo neresekovatelné, lokálně pokročilé nebo metastatické NSCLC nebo karcinomy jícnu včetně Seiwert-Steinových karcinomů typu I a typu II gastroezofageální junkce (GEJ) nebo MPM.
• Pro studii jsou způsobilí pacienti s NSCLC bez předchozí systémové léčby nebo pacienti s předchozí léčbou první linie včetně inhibitoru imunitního kontrolního bodu.
• Pacienti s karcinomem jícnu a gastroezofageální junkce (GEJ) jsou potenciálně způsobilí pro studii, pokud podstoupili nebo odmítli první linii standardní cytotoxické léčby a následnou cílenou terapii, pokud je to vhodné.
• Pacienti s MPM jsou způsobilí ke studii, pokud podstoupili, odmítli nebo nejsou způsobilí pro chemoterapii první linie.
• Pacienti, kteří dostávali DNA demetylační činidla nebo inhibitory PD-1/PD-L1 pro jinou malignitu, mohou být způsobilí ke studii, pokud nedošlo k žádným příhodám souvisejícím s imunitou omezujícími dávku a pokud nebyly žádné klinické známky onemocnění nebo minimální reziduální onemocnění, které by mělo stabilní po dobu nejméně tří let.

• Pacienti musí mít analýzu exprese PD-L1 v rakovinných buňkách kvantifikovanou imunohistochemickou analýzou.

  • Pacienti v kohortě 1 (eskalace dávky) mohou mít jakoukoli úroveň exprese.
  • Pacienti v kohortě 2 (exoance dávky: NSCLC s vysokým PD-L1) musí mít expresi v rakovinných buňkách vyšší nebo rovnou 50 %.
  • Pacienti v kohortě 3 (rozšíření dávky: NSCLC s nízkou PD-L1) musí mít expresi 0-49 %. Poznámka: Pacientům v této kohortě musela být nabídnuta a odmítnuta standardní péče chemoterapie na bázi platiny
  • Pacienti v kohortě 4 (rozšíření dávky: EsC) mohou mít jakoukoli úroveň exprese.
  • Pacienti v kohortě 5 (rozšíření dávky: MPM) mohou mít jakoukoli úroveň exprese.
• Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1.
• Ochota podstoupit biopsie nádoru, pokud jsou bezpečně dostupné podle uvážení PI před a po léčbě.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití decitabinu (DAC) a tetrahydrouridinu (THU) v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie .
• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2
• Pacienti musí být bez známek nestabilního nebo dekompenzovaného onemocnění myokardu; a musí mít adekvátní plicní rezervu prokázanou FEV1 a DLCO vyšší nebo rovnou 35 % předpokládané hodnoty; saturace kyslíkem rovná nebo vyšší než 90 % na vzduchu v místnosti pomocí pulzní oxymetrie nebo ABG (vykreslí se, pokud pulzní oxymetrie < 90 % na vzduchu v místnosti)
• Žádné imunosupresivní léky kromě nesystémových kortikosteroidů

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL (bez transfuze nebo cytokinové podpory)
  • absolutní počet lymfocytů vyšší nebo rovný 800/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • PT ne více než 2 sekundy nad ULN
  • celkový bilirubin < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu NEBO přímý bilirubin nižší nebo roven ULN pro pacienty s celkovým bilirubinem > 1,5 ULN
  • sérový albumin vyšší nebo rovný 2,0 mg/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovno 2,5 násobku institucionální ULN
  • kreatinin nižší nebo rovný 1,6 mg/ml NEBO clearance kreatininu (eGFR) vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou v době zahájení léčby DAC-THU a pembrolizumabem.
• Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze s výjimkou pacientů s meningeální karcinomatózou nebo leptomeningeálním onemocněním mohou být způsobilí k léčbě minimálně 1 týden po dokončení gama nože nebo radioterapie celého mozku nebo 4 týdny po chirurgické resekci mozkových metastáz za předpokladu, že MR sken po léčbě odhalí žádné známky aktivního onemocnění a žádná pokračující potřeba systémových steroidů.
• Pacienti s laboratorním průkazem autoimunitního onemocnění (např. pozitivní ANA nebo lupus antikoagulans) bez přidružených příznaků; Vitiligo nebo mírná autoimunita neovlivňující funkci orgánů, jako je Hashimoto nebo psoriáza, mohou být způsobilé pro studii.
• Účinky DAC-THU a pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že antineoplastická činidla a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži, kteří se zabývají sexuální aktivitou, souhlasit s používáním 2 forem antikoncepce, z nichž alespoň 1 musí být vysoce účinné (nitroděložní tělísko [IUD], hormonální, tubální ligace; málo účinné včetně bariérové ​​metody) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 60 dnů po dokončení léčby ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, účastník studie by měl okamžitě informovat lékaře studie.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti s rakovinou nesoucí jakoukoli cílitelnou mutaci, pro kterou je schválena léčba první nebo druhé linie, pokud standardní léčba nebyla odmítnuta.
• Klinicky významné kardiovaskulární / cerebrovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda / cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association vyšší než nebo rovno II), závažná srdeční arytmie, klinicky významné krvácení nebo klinicky významná plicní embolie
• Aktivní hepatitida A, hepatitida B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) kvůli neznámým účinkům DAC-THU na systémovou imunitu.
• Jiná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože DAC-THU může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem DACTHU, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem DAC-THU. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude pro vstup do studie vhodný. do této studie.
• Pacienti, kteří dostávají systémové kortikosteroidy.
• Pacienti s anamnézou nebo aktivním autoimunitním onemocněním včetně tyreoiditidy, kolitidy, nefritidy, neuropatie nebo pneumonitidy.
• Pacienti, kteří dostávají jinou zkoumanou látku.
• Další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ rakovinu děložního čípku nebo konečníku nebo duktální karcinom in situ
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit názor ošetřujícího vyšetřovatele.
• Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Trombocytóza definovaná jako počet krevních destiček > 1 200 000/mcL.