口服地西他滨和四氢尿苷作为表观遗传启动，帕博利珠单抗介导的免疫检查点阻断治疗无法手术或无法切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌和食管癌患者

背景：

-非小细胞肺癌 (NSCLC) 食管癌 (EsC) 和恶性肿瘤

在美国，胸膜间皮瘤 (MPM) 每年导致大约 185,000 人死亡，其中超过三分之二的患者患有无法治愈的晚期疾病。 晚期 NSCLC、EsC 或 MPM 的一线铂类化疗最多只能产生短暂的反应，大多数患者在诊断后 12-16 个月内死于疾病。

• 最近的随机临床试验表明，在未经选择的晚期 NSCLC 或 EsC 患者中，反应率接近 20%，在肿瘤表现出程序性死亡配体 1 (PD-L1) 高水平表达的肿瘤患者中，在给予 pembrolizumab（一种人源化单克隆抗体）后，反应率接近 45%抗PD-1抗体。
• 大约 17% 的未选择的 MPM 患者表现出客观反应

在施用 pembrolizumab 或其他 PD-1 抑制剂后。

• 临床前研究表明，DNA 去甲基化剂和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂等表观遗传药物可以启动癌细胞和肿瘤微环境，从而增强免疫检查点抑制剂的功效。
• 尽管地西他滨是一种有效的 DNA 去甲基化剂，但由于胞苷脱氨酶 (CDA) 的快速失活，地西他滨在实体瘤中的生物利用度差且分布不一致，胞苷脱氨酶 (CDA) 在许多器官中含量很高。
• 最近对啮齿动物和非人类灵长类动物的研究，以及针对镰状细胞病患者的 1 期临床试验 (NCT#01685515) 表明，口服四氢尿苷 (THU)，一种 CDA 抑制剂，可显着提高生物利用度/固体组织分布低剂量口服 DAC，从而以可接受的毒性增强全身 DNA 去甲基化。
• 最近临床试验的初步结果表明，口服 DAC-THU 可以增加肿瘤内 PD-L1 表达低或缺失的肺癌患者对免疫检查点抑制剂反应的频率和幅度。
• 这些数据支持进一步评估口服 DAC-THU 联合免疫检查点抑制剂治疗胸部恶性肿瘤。

目标：

第一阶段

- 确定口服 DAC-THU 与 pembrolizumab 联合用于不能手术或不可切除的局部晚期或转移性 NSCLC、EsC 或 MPM 患者的药代动力学、毒性和最大耐受剂量。

二期

-根据 RECIST 标准确定口服 DAC-THU 联合派姆单抗治疗不能手术或不可切除的局部晚期或转移性 NSCLC、EsC 或 MPM 患者的临床反应。

合格：

纳入标准

• 男性或女性，18 岁或以上，经组织学或细胞学证实，不能手术或不能切除的局部晚期或转移性 NSCLC、EsC 或 MPM。
• 可测量的疾病。
• 通过免疫组织化学在癌细胞中具有高 PD-L1 表达 ( (Bullet) 50%) 和低 PD-L1 表达 (0-49%) 的患者符合条件。
• 既往未接受过全身治疗或接受过包括免疫检查点抑制剂在内的一线治疗的 NSCLC 患者符合研究条件。
• 已接受、拒绝或不符合一线化疗资格的 MPM 患者符合资格。
• 接受或拒绝标准一线治疗和/或靶向治疗的 EsC 患者（包括 Seiwert-Stein I 型和 II 型胃食管交界处 (GEJ) 癌）符合资格。
• 接受 DNA 去甲基化剂或 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗另一种恶性肿瘤的患者如果没有剂量限制性免疫相关事件，并且没有疾病的临床证据或微小残留病有至少三年稳定。
• 如果治疗前后根据 PI 的判断安全可及，愿意接受肿瘤活检。
• ECOG 体能状态 0 2.
• 没有不稳定或失代偿性心肌病的证据；充足的肺储备。
• 足够的肾、肝和造血功能。

排除标准

• 具有已批准一线或二线治疗的任何可靶向突变的患者。
• 严重的心血管疾病。
• 活动性甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病。
• 其他需要全身治疗的活动性感染。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 正在接受全身性皮质类固醇的患者。
• 接受另一种研究药物的患者。
• 另一种恶性肿瘤。

设计：

• I 期组件将是一个标准的 3+3 设计，结合高和低 PD-L1 表达者与口服 DAC-THU 的增量剂量递增来定义 MTD。
• II 期研究的 Simon 2 阶段设计将用于确定 MTD 的临床反应。
• 患者将在 T-W 上接受口服 DAC-THU-，为期两周，每 3 周一次，持续 9 周
• Pembrolizumab 将在周三、周四或周五以每 3 周 200 mg 的固定静脉剂量给药。
• 一个周期是三周；一门课程是9周。 每 10 +/- 1 周使用 RECIST 1.1 进行治疗评估。
• 那些表现出疾病进展或不可接受的毒性的患者将从研究中移除。 将向表现出稳定疾病或疾病消退的患者提供额外的治疗疗程，然后进行治疗评估。 治疗将以这种方式继续，直到满足研究外标准。
• 一旦确定了 DAC/THU 的 MTD，MTD 剂量水平将扩大 4 名患者以确认其安全性。 然后，包括这 10 名处于 MTD 的患者，总共 10 名肿瘤内 PD-L1 表达高（50% 或更高）的 NSCLC 患者和 10 名肿瘤内 PL-L1 表达低（0-49%）的 NSCLC 患者将累积到使用单独的 Simon 优化设计的两个单独的 II 期队列中的每一个的第一阶段。 如果高 PD-L1 队列中的 10 名第一期 NSCLC 患者中有 5 名或更多患者对治疗有反应，则该队列将扩大至 23 名患者。 如果这些患者中的 23 名患者中有 11 名对治疗有反应，则该试验将被视为具有高 PD-L1 表达的 NSCLC 阳性。 如果低 PD-L1 表达队列中的 10 名第一期 NSCLC 患者中有 2 名或更多人对治疗有反应，则该队列将扩大至 29 名患者。 如果这 29 名患者中有 6 名或更多名患者出现反应，则该试验将被视为具有低 PD-L1 表达的 NSCLC 阳性。 最多 10 名 EsC 患者，包括那些在确定 MTD 后被认为是 I 期组成部分的患者，将被纳入一个单独的队列，以检查在 MTD 时对 DAC-THU/pembrolizumab 的反应。 如果这 10 名 EsC 患者中有 2 名或更多名患者对治疗有反应，则这些发现可能需要进行修正或单独的 II 期试验，以确定 EsC 患者对 DAC-THU/pembrolizumab 的反应率。 同样，如果 10 名 MPM 患者中有 2 名或更多患者对治疗有反应，则这些发现可能需要进行修正或进行单独的 II 期试验，以确定 DACTHU/pembrolizumab 在 MPM 中的反应率。
• 指标病变的活组织检查将在基线和第一个疗程后的治疗评估中获得，用于分析药效学终点。
• 在治疗停止后、开始新的抗癌治疗或直至死亡（以先发生者为准）后，将对患者进行至少 30 天的毒性随访。