Oral decitabin og tetrahydrouridin som epigenetisk priming for, Pembrolizumab-medieret immunkontrolpunktblokade hos patienter med inoperable eller ikke-operable lokalt avancerede eller metastatiske ikke-småcellede lungekræft og esophageal carcinomer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Histologisk eller cytologisk bekræftede, inoperable eller ikke-operable, lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC eller esophageal cancer, herunder Seiwert-Stein Type I og Type II gastro-esophageal junction (GEJ) karcinomer eller MPM.
• NSCLC-patienter uden forudgående systemisk behandling eller patienter med tidligere førstelinjebehandling inklusive en immuncheckpoint-hæmmer er berettiget til undersøgelse.
• Patienter med esophageal og gastro-esophageal junction (GEJ) cancer er potentielt berettiget til undersøgelse, hvis de har modtaget eller afslået førstelinje standardbehandling cytotoksisk behandling og efterfølgende målrettet behandling, hvis det er relevant.
• Patienter med MPM er berettiget til undersøgelse, hvis de har modtaget, afvist eller ikke er berettiget til førstelinje kemoterapi.
• Patienter, der modtog DNA-demethylerende midler eller PD-1/PD-L1-hæmmere for en anden malignitet, kan være berettiget til undersøgelse, hvis der ikke var nogen dosisbegrænsende immunrelaterede hændelser, og der enten ikke har været klinisk bevis for sygdom eller minimal resterende sygdom, der har været stabil i mindst tre år.

• Patienter skal have analyse af PD-L1-ekspression i cancerceller kvantificeret ved immunhistokemisk analyse.

  • Patienter i kohorte 1 (dosiseskalering) kan have et hvilket som helst udtryksniveau.
  • Patienter i kohorte 2 (Dosis Exoansion: NSCLC med høj PD-L1) skal have mere end eller lig med 50 % ekspression i cancerceller.
  • Patienter i kohorte 3 (dosisudvidelse: NSCLC med lav PD-L1) skal have 0-49 % ekspression. Bemærk: Patienter i denne kohorte skal være blevet tilbudt og nægtet standardbehandling platinbaseret kemoterapi
  • Patienter i kohorte 4 (dosisudvidelse: EsC) kan have et hvilket som helst udtryksniveau.
  • Patienter i kohorte 5 (dosisudvidelse: MPM) kan have et hvilket som helst udtryksniveau.
• Målbar sygdom, pr. RECIST 1.1.
• Vilje til at gennemgå tumorbiopsier, hvis det er sikkert tilgængeligt efter PI skøn før og efter behandling.
• Alder større end eller lig med 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​Decitabine (DAC) og Tetrahydrouridin (THU) i kombination med Pembrolizumab til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg .
• ECOG-ydelsesstatus på mindre end eller lig med 2
• Patienter skal være uden tegn på ustabil eller dekompenseret myokardiesygdom; og skal have tilstrækkelig pulmonal reserve påvist af FEV1 og DLCO større end eller lig med 35 % forudsagt; iltmætning lig med eller større end 90 % på rumluft ved pulsoximetri eller ABG (skal tegnes, hvis pulsoximetri < 90 % på rumluft)
• Ingen immunsuppressiv medicin undtagen ikke-systemiske kortikosteroider

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL (uden transfusion eller cytokinstøtte)
  • absolut lymfocyttal større end eller lig med 800/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • PT ikke mere end 2 sekunder over ULN
  • total bilirubin < 1,5 X institutionel øvre grænse for normal normal ELLER direkte bilirubin mindre end eller lig med ULN for patienter med total bilirubin > 1,5 ULN
  • serumalbumin større end eller lig med 2,0 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre end eller lig med 2,5 X institutionel ULN
  • kreatinin mindre end eller lig med 1,6 mg/ml ELLER kreatininclearance (eGFR) større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelt normalt på det tidspunkt, hvor DAC-THU og pembrolizumab behandling påbegyndes.
• Patienter med anamnese med hjernemetastaser undtagen dem med meningeal carcinomatose eller leptomeningeal sygdom kan være berettiget til behandling mindst 1 uge efter afslutning af gammakniv eller helhjernestrålebehandling eller 4 uger efter kirurgisk resektion af hjernemetastase, forudsat at MR-scanning efter behandling afslører ingen tegn på aktiv sygdom og intet vedvarende behov for systemiske steroider.
• Patienter med laboratoriebevis for autoimmun sygdom (f. positiv ANA eller lupus antikoagulant) uden associerede symptomer; vitiligo eller mild autoimmunitet, der ikke påvirker funktionen af ​​organer, såsom Hashimoto eller psoriasis, kan være berettiget til undersøgelse.
• Virkningerne af DAC-THU og pembrolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi antineoplastiske midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der deltager i seksuel aktivitet, acceptere at bruge 2 former for prævention, hvoraf mindst 1 skal være yderst effektiv (intrauterin enhed [IUD], hormonel, tubal ligering; ikke særlig effektiv inkluderer barrieremetode) før studiestart, i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og i 60 dage efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal undersøgelsesdeltageren straks informere undersøgelseslægen.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter med cancere, der rummer enhver målbar mutation, for hvilken der er godkendt første- eller andenlinjebehandling, medmindre standardbehandling af terapi nægtes.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær/cerebrovaskulær sygdom som følger: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class større end eller lig med II), alvorlig hjertearytmi, klinisk signifikant blødning eller klinisk signifikant lungeemboli
• Aktiv Hepatitis A, Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom på grund af ukendte virkninger af DAC-THU på systemisk immunitet.
• Anden aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi DAC-THU kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med DACTHU, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med DAC-THU. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til adgang ind i denne undersøgelse.
• Patienter, der får systemiske kortikosteroider.
• Patienter med tidligere eller aktiv autoimmun sygdom, herunder thyroiditis, colitis, nefritis, neuropati eller pneumonitis.
• Patienter, der modtager et andet forsøgsmiddel.
• En yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in-situ livmoderhals- eller analcancer eller duktalt karcinom in situ
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse i at deltage, i den behandlende efterforskers udtalelse.
• Psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Trombocytose defineret som trombocyttal >1.200.000/mcL.