Doustna decytabina i tetrahydrourydyna jako epigenetyczna priming w przypadku blokady immunologicznego punktu kontrolnego za pośrednictwem pembrolizumabu u pacjentów z nieoperacyjnym lub nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca i rakiem przełyku

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, nieoperacyjny lub nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy NSCLC lub rak przełyku, w tym rak połączenia żołądkowo-przełykowego typu I i typu II Seiwerta-Steina (GEJ) lub MPM.
• Pacjenci z NSCLC bez wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego lub pacjenci z wcześniejszym leczeniem pierwszego rzutu, w tym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego, kwalifikują się do badania.
• Pacjenci z nowotworami przełyku i połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) potencjalnie kwalifikują się do badania, jeśli otrzymali lub odmówili standardowej terapii cytotoksycznej pierwszego rzutu i późniejszej terapii celowanej, jeśli to właściwe.
• Pacjenci z MPM kwalifikują się do badania, jeśli otrzymali, odmówili lub nie kwalifikują się do chemioterapii pierwszego rzutu.
• Pacjenci, którzy otrzymywali środki demetylujące DNA lub inhibitory PD-1/PD-L1 z powodu innego nowotworu złośliwego, mogą kwalifikować się do badania, jeśli nie wystąpiły ograniczające dawkę zdarzenia związane z układem immunologicznym i nie było klinicznych dowodów na chorobę lub minimalna choroba resztkowa, która stabilny od co najmniej trzech lat.

• Pacjenci muszą mieć analizę ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych oznaczoną ilościowo za pomocą analizy immunohistochemicznej.

  • Pacjenci w kohorcie 1 (zwiększanie dawki) mogą mieć dowolny poziom ekspresji.
  • Pacjenci w kohorcie 2 (dawka wyjściowa: NSCLC z wysokim PD-L1) muszą mieć co najmniej 50% ekspresję w komórkach nowotworowych.
  • Pacjenci w kohorcie 3 (zwiększenie dawki: NDRP z niskim PD-L1) muszą mieć ekspresję 0-49%. Uwaga: Pacjentom w tej kohorcie musiała być oferowana i odrzucana standardowa chemioterapia oparta na związkach platyny
  • Pacjenci w kohorcie 4 (zwiększenie dawki: EsC) mogą mieć dowolny poziom ekspresji.
  • Pacjenci w kohorcie 5 (zwiększenie dawki: MPM) mogą mieć dowolny poziom ekspresji.
• Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST 1.1.
• Gotowość do poddania się biopsji guza, jeśli jest to bezpieczne, według uznania PI przed i po leczeniu.
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania decytabiny (DAC) i tetrahydrourydyny (THU) w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych .
• Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2
• Pacjenci muszą być bez objawów niestabilnej lub zdekompensowanej choroby mięśnia sercowego; i musi mieć odpowiednią rezerwę płucną potwierdzoną przez FEV1 i DLCO większą lub równą 35% wartości należnej; nasycenie tlenem równe lub większe niż 90% w powietrzu pokojowym za pomocą pulsoksymetrii lub ABG (do pobrania, jeśli pulsoksymetria < 90% w powietrzu pokojowym)
• Żadnych leków immunosupresyjnych z wyjątkiem kortykosteroidów nieogólnoustrojowych

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty większe lub równe 3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/mcL (bez transfuzji lub wspomagania cytokinami)
  • bezwzględna liczba limfocytów większa lub równa 800/ml
  • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
  • PT nie więcej niż 2 sekundy powyżej GGN
  • bilirubina całkowita < 1,5 X górna granica normy w danej placówce LUB bilirubina bezpośrednia mniejsza lub równa GGN u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 1,5 GGN
  • albumina surowicy większa lub równa 2,0 mg/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mniejsze lub równe 2,5 X instytucjonalnej GGN
  • kreatynina mniejsza lub równa 1,6 mg/ml LUB klirens kreatyniny (eGFR) większy lub równy 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce w momencie rozpoczęcia leczenia DAC-THU i pembrolizumabem.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie, z wyjątkiem tych z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, mogą kwalifikować się do leczenia co najmniej 1 tydzień po zakończeniu gamma knife lub radioterapii całego mózgu lub 4 tygodnie po chirurgicznej resekcji przerzutów do mózgu, pod warunkiem, że badanie MR po leczeniu wykaże brak dowodów na aktywną chorobę i brak ciągłej potrzeby ogólnoustrojowych sterydów.
• Pacjenci z laboratoryjnie potwierdzonymi chorobami autoimmunologicznymi (np. dodatni wynik ANA lub antykoagulant toczniowy) bez towarzyszących objawów; bielactwo lub łagodna autoimmunizacja niewpływająca na funkcje narządów, taka jak Hashimoto lub łuszczyca, mogą kwalifikować się do badań.
• Wpływ DAC-THU i pembrolizumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że leki przeciwnowotworowe, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni podejmujący aktywność seksualną muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 form antykoncepcji, z których co najmniej 1 musi być wysoce skuteczne (wkładka wewnątrzmaciczna [IUD], hormonalne, podwiązanie jajowodów; mało skuteczne obejmuje metodę barierową) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 60 dni po zakończeniu badanego leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, uczestnik badania powinien natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego badanie.
• Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci z nowotworami niosącymi jakąkolwiek mutację, dla której istnieje zatwierdzona terapia pierwszego lub drugiego rzutu, chyba że odmówiono standardowej terapii.
• Klinicznie istotna choroba układu sercowo-naczyniowego/naczyniowo-mózgowego, taka jak: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa klasyfikacji New York Heart Association większa niż lub równy II), poważne zaburzenia rytmu serca, klinicznie istotne krwawienie lub klinicznie istotna zatorowość płucna
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A, wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) spowodowana nieznanym wpływem DAC-THU na odporność ogólnoustrojową.
• Inna aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ DAC-THU może mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki preparatem DACTHU, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona preparatem DAC-THU. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza sprawią, że pacjent nie będzie się kwalifikował do włączenia w to badanie.
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy.
• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, w tym zapaleniem tarczycy, zapaleniem jelita grubego, zapaleniem nerek, neuropatią lub zapaleniem płuc.
• Pacjenci otrzymujący inny środek badany.
• Dodatkowy nowotwór, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej, raka szyjki macicy lub odbytu in situ lub raka przewodowego in situ
• Historia lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie.
• Zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Trombocytoza zdefiniowana jako liczba płytek krwi >1 200 000/ml.