Orales Decitabin und Tetrahydrouridin als epigenetische Vorbereitung für eine Pembrolizumab-vermittelte Immun-Checkpoint-Blockade bei Patienten mit inoperablem oder nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Ösophaguskarzinom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes, inoperables oder inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC oder Speiseröhrenkrebs, einschließlich Seiwert-Stein Typ I und Typ II Karzinome des gastroösophagealen Überganges (GEJ) oder MPM.
• NSCLC-Patienten ohne vorherige systemische Behandlung oder solche mit vorheriger Erstlinienbehandlung, einschließlich eines Immun-Checkpoint-Inhibitors, sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit Ösophagus- und gastroösophagealem Übergang (GEJ)-Krebs sind möglicherweise für die Studie geeignet, wenn sie eine zytotoxische Erstlinien-Standardtherapie und gegebenenfalls eine anschließende zielgerichtete Therapie erhalten oder abgelehnt haben.
• Patienten mit MPM kommen für die Studie in Frage, wenn sie eine Erstlinien-Chemotherapie erhalten oder abgelehnt haben oder nicht in Frage kommen.
• Patienten, die DNA-demethylierende Wirkstoffe oder PD-1/PD-L1-Inhibitoren wegen einer anderen Malignität erhalten haben, können für die Studie in Frage kommen, wenn keine dosislimitierenden immunbezogenen Ereignisse aufgetreten sind und entweder keine klinischen Anzeichen einer Krankheit oder eine minimale Resterkrankung vorliegen seit mindestens drei Jahren stabil.

• Die Patienten müssen eine Analyse der PD-L1-Expression in Krebszellen haben, die durch immunhistochemische Analyse quantifiziert wurde.

  • Patienten in Kohorte 1 (Dosiseskalation) können ein beliebiges Expressionsniveau aufweisen.
  • Patienten in Kohorte 2 (Dosisexpansion: NSCLC mit hohem PD-L1) müssen eine Expression in Krebszellen von mindestens 50 % aufweisen.
  • Patienten in Kohorte 3 (Dosiserweiterung: NSCLC mit niedrigem PD-L1) müssen eine Expression von 0–49 % aufweisen. Hinweis: Patienten in dieser Kohorte muss eine platinbasierte Standard-Chemotherapie angeboten und abgelehnt worden sein
  • Patienten in Kohorte 4 (Dosiserweiterung: EsC) können ein beliebiges Expressionsniveau aufweisen.
  • Patienten in Kohorte 5 (Dosiserweiterung: MPM) können ein beliebiges Expressionsniveau aufweisen.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.
• Bereitschaft, sich Tumorbiopsien zu unterziehen, wenn sie nach Ermessen des PI vor und nach der Behandlung sicher zugänglich sind.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Decitabine (DAC) und Tetrahydrouridin (THU) in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage .
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2
• Die Patienten müssen ohne Anzeichen einer instabilen oder dekompensierten Myokarderkrankung sein; und muss über eine angemessene pulmonale Reserve verfügen, nachgewiesen durch FEV1 und DLCO von mindestens 35 % des Sollwerts; Sauerstoffsättigung gleich oder größer 90 % an Raumluft mittels Pulsoximetrie oder ABG (zu ziehen, wenn Pulsoximetrie < 90 % an Raumluft)
• Keine immunsuppressiven Medikamente außer nicht-systemischen Kortikosteroiden

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/μl (ohne Transfusion oder Zytokinunterstützung)
  • absolute Lymphozytenzahl größer oder gleich 800/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • PT nicht mehr als 2 Sekunden über der ULN
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER direktes Bilirubin kleiner oder gleich ULN für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 ULN
  • Serumalbumin größer oder gleich 2,0 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen des institutionellen ULN
  • Kreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/ml ODER Kreatinin-Clearance (eGFR) größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit DAC-THU und Pembrolizumab.
• Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Patienten mit meningealer Karzinomatose oder leptomeningealer Erkrankung, können mindestens 1 Woche nach Abschluss der Gamma-Knife- oder Ganzhirnstrahlentherapie oder 4 Wochen nach der chirurgischen Resektion der Hirnmetastasen behandelt werden, sofern die MRT-Untersuchung nach der Behandlung dies zeigt kein Hinweis auf eine aktive Erkrankung und kein anhaltender Bedarf an systemischen Steroiden.
• Patienten mit Labornachweisen einer Autoimmunerkrankung (z. positives ANA oder Lupus-Antikoagulans) ohne assoziierte Symptome; Vitiligo oder leichte Autoimmunität, die die Funktion von Organen nicht beeinträchtigt, wie Hashimoto oder Psoriasis, können für eine Studie in Frage kommen.
• Die Auswirkungen von DAC-THU und Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil antineoplastische Mittel sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sich sexuell betätigen, der Anwendung von 2 Formen der Empfängnisverhütung zustimmen, von denen mindestens 1 muss vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 60 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung hochwirksam sein (Intrauterinpessar [IUP], hormonell, Tubenligatur; nicht hochwirksam inkl. Barrieremethode). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Studienteilnehmerin den Studienarzt unverzüglich informieren.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Krebspatienten mit einer zielgerichteten Mutation, für die es eine zugelassene Erst- oder Zweitlinientherapie gibt, es sei denn, die Standardtherapie wird abgelehnt.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung wie folgt: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (Klassifizierungsklasse der New York Heart Association größer als oder wie II), schwere Herzrhythmusstörungen, klinisch signifikante Blutungen oder klinisch signifikante Lungenembolien
• Aktive Hepatitis A, Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) aufgrund unbekannter Wirkungen von DAC-THU auf die systemische Immunität.
• Andere aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da DAC-THU das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit DACTHU ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit DAC-THU behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie.
• Patienten, die systemische Kortikosteroide erhalten.
• Patienten mit anamnestischer oder aktiver Autoimmunerkrankung, einschließlich Thyreoiditis, Colitis, Nephritis, Neuropathie oder Pneumonitis.
• Patienten, die ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Eine zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervix- oder Analkarzinome oder Duktuskarzinome in situ
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen könnten die Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Thrombozytose, definiert als Thrombozytenzahl >1.200.000/μl.