- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT03233724
Suun kautta otettava desitabiini ja tetrahydrouridiini epigeneettisenä pohjustusaineena pembrolitsumabivälitteisen immuunitarkistuspisteen salpauksena potilailla, joilla ei ole leikkauskelvottomuus tai ei-leikkauskelpoinen paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja ruokatorven karsinooma
Vaiheen I/II arviointi suun kautta annetun desitabiinin/tetrahydrouridiinin epigeneettisenä pohjustusaineena pembrolitsumabi-immuunitarkistuspisteen salpauksessa operaatiokyvyttömässä paikallisesti edenneissä tai metastaattisissa ei-pienisoluisissa keuhkosyövissä, ruokatorven karsinoomissa tai keuhkopussin mesotelioomassa
Tausta:
Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on yleisin keuhkosyövän tyyppi. Keuhkosyöpä on johtava syöpään liittyvien kuolemien syy Yhdysvalloissa. Suurin osa keuhkosyöpää sairastavista on jo pitkälle edenneessä vaiheessa lääkärin vastaanotolla. Tutkijat haluavat nähdä, voiko hyväksytyn lääkkeen yhdistäminen kahteen uuteen lääkkeeseen auttaa.
Tavoite:
Tutkia, onko tetrahydrouridiini-desitabiini (THU-DAC) pembrolitsumabin kanssa turvallinen ja tehokas ihmisille, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jota ei voida poistaa leikkauksella.
Kelpoisuus:
18-vuotiaat ja sitä vanhemmat ihmiset, joilla on NSCLC, jota ei voida poistaa leikkauksella
Design:
Osallistujat seulotaan
- Lääketieteellinen historia
- Fyysinen koe
- Veri- ja virtsakokeet
- Sydämen ja keuhkojen toiminnan testit
Heiltä voidaan ottaa pieni kasvainnäyte (biopsia). Heillä voi olla kasvainskannaukset.
Ennen hoidon aloittamista osallistujat toistavat seulontatestit. He antavat myös ulostenäytteen.
Tutkimus tehdään 3 viikon jaksoissa enintään 6 syklin ajan.
- Osallistujat ottavat kaksi tutkimuslääkettä suun kautta 3-5 päivänä viikossa.
- Osallistujat saavat pembrolitsumabia suoneen 30 minuutin ajan 1 päivä jokaisessa syklissä.
Osallistujat pitävät tutkimuslääkityspäiväkirjaa.
Jakson 1 aikana osallistujilta otetaan verta useita kertoja päivinä 1 ja 2.
Osallistujat toistavat seulontatestit kolmen syklin välein.
Osallistujille tehdään pakollinen kasvainbiopsia.
Kun he lopettavat hoidon, osallistujat saavat fyysisen kokeen ja verikokeet.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
- Ei-pienisoluiset keuhkosyövät (NSCLC), ruokatorven karsinoomat (ESC) ja pahanlaatuiset
keuhkopussin mesotelioomat (MPM) aiheuttavat vuosittain noin 185 000 kuolemaa Yhdysvalloissa, ja yli kahdella kolmasosalla potilaista on edennyt, parantumaton sairaus. Ensimmäisen linjan platinapohjainen kemoterapia edistyneen NSCLC:n, EsC:n tai MPM:n hoitoon tuottaa parhaimmillaan ohimeneviä vasteita, ja useimmat potilaat menehtyvät sairauteen 12–16 kuukauden kuluessa diagnoosista.
- Viimeaikaiset satunnaistetut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että vasteaste on noin 20 % valitsemattomilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt NSCLC tai EsC, ja lähes 45 % potilailla, joilla on kasvaimia, joissa on korkea ohjelmoidun kuoleman ligandi 1:n (PD-L1) ekspressio humanisoidun monoklonaalisen pembrolitsumabin annon jälkeen. anti-PD-1-vasta-aine.
- Noin 17 %:lla valitsemattomista MPM-potilaista on ollut objektiivisia vasteita
pembrolitsumabin tai muiden PD-1-estäjien annon jälkeen.
- Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että epigeneettiset lääkkeet, kuten DNA:ta demetyloivat aineet ja histonideasetylaasi (HDAC) -estäjät, voivat pohjustaa syöpäsoluja ja kasvaimen mikroympäristöjä ja siten tehostaa immuunitarkastuspisteen estäjien tehokkuutta.
- Vaikka desitabiini on voimakas DNA:ta demetyloiva aine, sillä on huono hyötyosuus ja epäyhtenäinen jakautuminen kiinteissä kasvaimissa johtuen nopeasta inaktivaatiosta sytidiinideaminaasilla (CDA), jota on runsaasti monissa elimissä.
- Viimeaikaiset tutkimukset jyrsijöillä ja kädellisillä sekä faasin 1 kliininen tutkimus (NCT#01685515) sirppisolusairautta sairastavilla potilailla ovat osoittaneet, että oraalinen tetrahydrouridiini (THU), CDA:n estäjä, parantaa merkittävästi biologista hyötyosuutta/kiinteiden kudosten jakautumista pienen annoksen oraalista DAC:ta, mikä tehostaa systeemistä DNA:n demetylaatiota hyväksyttävin toksisuuksin.
- Äskettäisen kliinisen tutkimuksen alustavat tulokset viittaavat siihen, että oraalinen DAC-THU voi lisätä vasteiden tiheyttä ja suuruutta immuunitarkistuspisteen estäjiin keuhkosyöpäpotilailla, joilla on alhainen tai puuttuva kasvaimen sisäinen PD-L1-ekspressio.
- Nämä tiedot tukevat oraalisen DAC-THU:n lisäarviointia yhdessä immuunitarkastuspisteen estäjien kanssa rintakehän pahanlaatuisten kasvainten hoidossa.
Tavoitteet:
Vaihe I
-Määrittää suun kautta otettavan DAC-THU:n farmakokinetiikan, toksisuuden ja suurimman siedetyn annoksen pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on leikkauskelvoton tai ei-leikkauskelpoinen paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, EsC tai MPM.
Vaihe II
- Kliinisen vasteen määrittäminen RECIST-kriteereillä oraaliselle DAC-THU:lle yhdessä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on leikkauskelvoton tai ei-leikkauskelpoinen, paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, EsC tai MPM.
Kelpoisuus:
Sisällyttämiskriteerit
- Mies tai nainen, 18-vuotias tai vanhempi, jolla on histologisesti tai sytologisesti todistettu, leikkauskelvoton tai ei-leikkauskelpoinen paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, EsC tai MPM.
- Mitattavissa oleva sairaus.
- Potilaat, joilla on korkea PD-L1-ekspressio ((Bullet) 50 %) ja alhainen PD-L1-ekspressio (0-49 %) syöpäsoluissa immunohistokemian perusteella, ovat kelvollisia.
- NSCLC-potilaat, joilla ei ole aikaisempaa systeemistä hoitoa, tai ne, jotka ovat saaneet aikaisempaa ensilinjan hoitoa, johon kuuluu immuunitarkastuspisteen estäjä, ovat kelvollisia tutkimukseen.
- MPM-potilaat, jotka ovat saaneet ensimmäisen linjan kemoterapiaa, kieltäytyneet siitä tai eivät kelpaa siihen, ovat kelvollisia.
- Potilaat, joilla on EsC, mukaan lukien Seiwert-Stein tyypin I ja tyypin II gastroesophageal junction (GEJ) -karsinoomat, jotka ovat saaneet tai kieltäytyneet tavanomaisesta hoidon ensilinjan hoidosta ja/tai kohdennetusta hoidosta, ovat kelvollisia.
- Potilaat, jotka ovat saaneet DNA:ta demetyloivia aineita tai PD-1/PD-L1-estäjiä toisen pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon, voivat olla kelvollisia tutkimukseen, jos annosta rajoittavia immuunijärjestelmään liittyviä tapahtumia ei ole esiintynyt ja jos sairaudesta ei ole joko kliinistä näyttöä tai vähäistä jäännössairautta pysynyt vakaana vähintään kolme vuotta.
- Halukkuus tehdä kasvainbiopsia, jos se on turvallisesti saatavilla PI:n harkinnan mukaan ennen ja jälkeen hoidon.
- ECOG-suorituskykytila 0 2.
- Ei näyttöä epästabiilista tai dekompensoituneesta sydänsairaudesta; riittävä keuhkovara.
- Riittävä munuaisten, maksan ja hematopoieettinen toiminta.
Poissulkemiskriteerit
- Potilaat, joilla on mikä tahansa kohdistettavissa oleva mutaatio, jolle on hyväksytty ensimmäisen tai toisen linjan hoito.
- Vakavat sydän- ja verisuonitilat.
- Aktiivinen hepatiitti A, hepatiitti B tai hepatiitti C.
- Ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus.
- Muu aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset.
- Potilaat, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja.
- Potilaat, jotka saavat toista tutkimusainetta.
- Toinen pahanlaatuisuus.
Design:
- Vaiheen I komponentti on standardi 3+3-malli, jossa yhdistyvät korkean ja matalan PD-L1-ilmentimet sekä oraalisen DAC-THU:n annoksen lisäys MTD:n määrittämiseksi.
- Simonin 2-vaiheista suunnittelua vaiheen II tutkimuksille käytetään kliinisen vasteen määrittämiseen MTD:ssä.
- Potilaat saavat suun kautta DAC-THU- on T-W kahden viikon ajan joka kolmas 9 viikon ajan
- Pembrolitsumabia annetaan keskiviikkona, torstaina tai perjantaina kiinteänä 200 mg:n laskimonsisäisenä annoksena kolmen viikon välein.
- Yksi sykli on kolme viikkoa; yksi kurssi on 9 viikkoa. Hoidon arviointi käyttämällä RECIST 1.1:tä 10 +/- 1 viikon välein.
- Potilaat, joilla esiintyy sairauden etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta, poistetaan tutkimuksesta. Potilaille, joilla on stabiili sairaus tai taudin regressio, tarjotaan ylimääräinen hoitojakso, jota seuraa hoidon arviointi. Hoitoa jatketaan tällä tavalla, kunnes tutkimuksen ulkopuoliset kriteerit täyttyvät.
- Kun DAC/THU:n MTD on tunnistettu, MTD-annostasoa laajennetaan 4 potilaalla sen turvallisuuden varmistamiseksi. Sitten, mukaan lukien nämä 10 MTD-potilasta, yhteensä 10 NSCLC-potilasta, joilla on korkea (50 % tai enemmän) intratumoraalinen PD-L1-ekspressio, ja 10 NSCLC-potilasta, joilla on alhainen (0-49 %) kasvaimensisäinen PL-L1-ekspressio kunkin kahden erillisen vaiheen II kohortin ensimmäinen vaihe käyttämällä yksittäisiä Simonin optimaalisia malleja. Jos 5 tai useampi potilasta 10 ensimmäisen vaiheen NSCLC-potilaasta korkean PD-L1-kohortissa reagoi hoitoon, kohortti laajennetaan 23 potilaaseen. Jos 11 näistä 23 potilaasta reagoi hoitoon, kokeen katsotaan olevan positiivinen NSCLC:lle, jolla on korkea PD-L1-ekspressio. Jos 2 tai useampi 10 ensimmäisen vaiheen NSCLC-potilaasta matalan PD-L1-ekspression kohortissa reagoi hoitoon, kohortti laajennetaan 29 potilaaseen. Jos 6 tai useampi näistä 29 potilaasta saa vasteen, kokeen katsotaan olevan positiivinen NSCLC:lle, jolla on alhainen PD-L1-ekspressio. Enintään 10 EsC-potilasta, mukaan lukien ne, joiden katsotaan kuuluvan vaiheen I komponenttiin MTD:n tunnistamisen jälkeen, rekisteröidään erilliseen kohorttiin tutkimaan vasteita DAC-THU:lle/pembrolitsumabille MTD:ssä. Jos 2 tai useampi näistä 10 EsC-potilaasta reagoi hoitoon, nämä havainnot saattavat edellyttää muutosta tai erillistä vaiheen II tutkimusta DAC-THU:n/pembrolitsumabin vasteen määrittämiseksi EsC-potilailla. Vastaavasti, jos 2 tai useampi 10 MPM-potilaasta reagoi hoitoon, nämä havainnot saattavat edellyttää muutosta tai erillistä vaiheen II koetta DACTHU:n/pembrolitsumabin vasteen määrittämiseksi MPM:ssä.
- Indeksivaurioiden biopsiat otetaan lähtötilanteessa ja hoidon arvioinnin yhteydessä ensimmäisen hoitojakson jälkeen farmakodynaamisten päätepisteiden analysoimiseksi.
- Potilaita seurataan myrkyllisyyden varalta vähintään 30 päivän ajan hoidon lopettamisen, uuden syöpähoidon aloittamisen tai kuolemaan saakka sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Histologisesti tai sytologisesti varmistetut, leikkauskelvoton tai leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC tai ruokatorven syövät, mukaan lukien Seiwert-Stein tyypin I ja tyypin II gastroesophageal junction (GEJ) -karsinoomat tai MPM.
- NSCLC-potilaat, joilla ei ole aikaisempaa systeemistä hoitoa tai jotka ovat saaneet aikaisempaa ensisijaista hoitoa, mukaan lukien immuunitarkistuspisteen estäjä, ovat kelvollisia tutkimukseen.
- Potilaat, joilla on ruokatorven ja ruokatorven risteyksen syöpiä (GEJ) syöpä, voivat mahdollisesti osallistua tutkimukseen, jos he ovat saaneet tai kieltäytyneet ensimmäisen linjan perushoidon sytotoksisesta hoidosta ja myöhemmästä kohdennetusta hoidosta tarvittaessa.
- Potilaat, joilla on MPM, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he ovat saaneet ensimmäisen linjan kemoterapiaa, kieltäytyneet tai eivät ole kelvollisia siihen.
- Potilaat, jotka ovat saaneet DNA:ta demetyloivia aineita tai PD-1/PD-L1-estäjiä toisen pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon, voivat olla kelvollisia tutkimukseen, jos annosta rajoittavia immuunijärjestelmään liittyviä tapahtumia ei ole esiintynyt ja jos sairaudesta ei ole joko kliinistä näyttöä tai vähäistä jäännössairautta pysynyt vakaana vähintään kolme vuotta.
Potilailla on oltava analyysi PD-L1:n ilmentymisestä syöpäsoluissa, joka on kvantifioitu immunohistokemiallisella analyysillä.
- Kohortin 1 potilailla (annoksen eskalointi) voi olla mikä tahansa ilmentymistaso.
- Potilaiden kohortissa 2 (Dose Exoansion: NSCLC, jolla on korkea PD-L1) on oltava vähintään 50 %:n ekspressio syöpäsoluissa.
- Potilailla kohortissa 3 (annoksen laajennus: NSCLC, jolla on alhainen PD-L1) on oltava 0-49 % ekspressiosta. Huomautus: Tämän kohortin potilaille on tarjottava platinapohjaista kemoterapiaa ja ne on evätty
- Potilailla kohortissa 4 (annoksen laajennus: EsC) voi olla mikä tahansa ilmentymistaso.
- Potilailla kohortissa 5 (annoksen laajennus: MPM) voi olla mikä tahansa ilmentymistaso.
- Mitattavissa oleva sairaus, RECIST 1.1.
- Halukkuus tehdä kasvainbiopsia, jos se on turvallisesti saatavilla PI:n harkinnan mukaan ennen ja jälkeen hoidon.
- Ikä on vähintään 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista desitabiinin (DAC) ja tetrahydrouridiinin (THU) käytöstä yhdessä pembrolitsumabin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin. .
- ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin 2
- Potilailla ei saa olla merkkejä epästabiilista tai dekompensoituneesta sydänsairaudesta; ja sillä on oltava riittävä keuhkoreservi FEV1:n ja DLCO:n osoittamana, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin ennustettu 35 %; happisaturaatio, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin 90 % huoneilmasta pulssioksimetrialla tai ABG:llä (piirretään, jos pulssioksimetria < 90 % huoneilmasta)
- Ei immunosuppressiivisia lääkkeitä paitsi ei-systeemisiä kortikosteroideja
Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
- leukosyytit suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mcl
- absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcL (ilman verensiirtoa tai sytokiinitukea)
- absoluuttinen lymfosyyttien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 800/mcl
- verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl
- PT enintään 2 sekuntia ULN:n yläpuolella
- kokonaisbilirubiini < 1,5 X normaalin laitoksen yläraja TAI suora bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 ULN
- seerumin albumiini on suurempi tai yhtä suuri kuin 2,0 mg/dl
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 X laitoksen ULN
- kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,6 mg/ml TAI kreatiniinipuhdistuma (eGFR) suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m^2 potilailla, joiden kreatiniiniarvot ovat korkeammat kuin laitosnormaali DAC-THU- ja pembrolitsumabihoidon alkaessa.
- Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, paitsi ne, joilla on aivokalvon karsinomatoosi tai leptomeningeaalinen sairaus, voivat olla kelvollisia hoitoon vähintään 1 viikon kuluttua gammaveitsen tai kokoaivojen sädehoidon päättymisestä tai 4 viikkoa aivometastaasien kirurgisesta resektiosta, jos hoidon jälkeinen MR-tutkimus paljastaa ei ole näyttöä aktiivisesta sairaudesta, eikä jatkuvaa tarvetta systeemisille steroideille.
- Potilaat, joilla on laboratoriotutkimuksia autoimmuunisairaudesta (esim. positiivinen ANA tai lupus antikoagulantti) ilman siihen liittyviä oireita; vitiligo tai lievä autoimmuniteetti, joka ei vaikuta elinten toimintaan, kuten Hashimoto tai psoriasis, voivat olla kelvollisia tutkimukseen.
- DAC-THU:n ja pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska antineoplastisten aineiden sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, jotka harjoittavat seksuaalista toimintaa, on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymuotoa, joista vähintään yhden on oltava oltava erittäin tehokas (kohdunsisäinen laite [IUD], hormonaalinen, munanjohtimien ligaation; ei erittäin tehokas, sisältää estemenetelmän) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 60 päivää tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana hänen tai hänen kumppaninsa osallistuessa tähän tutkimukseen, tutkimukseen osallistujan tulee ilmoittaa asiasta välittömästi tutkimuslääkärille.
- Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
POISTAMISKRITEERIT:
- Potilaat, joilla on jokin kohdistettavissa oleva mutaatio, jolle on hyväksytty ensimmäisen tai toisen linjan hoito, ellei tavanomaista hoitoa ole kieltäytynyt.
- Kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen/aivoverisuonisairaus seuraavasti: aivoverisuonionnettomuus/halvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitusluokka suurempi kuin tai sama kuin II), vakava sydämen rytmihäiriö, kliinisesti merkittävä verenvuoto tai kliinisesti merkittävä keuhkoembolia
- Aktiivinen A-hepatiitti, B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
- Ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus, joka johtuu DAC-THU:n tuntemattomista vaikutuksista systeemiseen immuniteettiin.
- Muu aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
- Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska DAC-THU:lla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin DACTHU-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan DAC-THU:lla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
- Muut vakavat akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset tilat tai laboratoriopoikkeavuus, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman tähän tutkimukseen.
- Potilaat, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja.
- Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus tai aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, paksusuolentulehdus, nefriitti, neuropatia tai pneumoniitti.
- Potilaat, jotka saavat toista tutkimusainetta.
- Ylimääräinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon levyepiteelisyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa, tai in situ kohdunkaulan tai peräaukon syöpä tai duktaalisyöpä in situ
- Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista tutkimuksen koko keston ajan tai jotka eivät ole tutkittavan edun mukaisia osallistua hoitavan tutkijan mielipide.
- Psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
- Trombosytoosi määritellään verihiutaleiden määräksi > 1 200 000/mcl.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
---|---|
Kokeellinen: 1 / Annoksen eskalointi
Desitabiini (DAC)-tetrahydrouridiini (THU) + pembrolitsumabi kasvavilla annoksilla
|
Annetaan suun kautta kahtena peräkkäisenä päivänä (mieluiten tiistaina ja keskiviikkona) kahden viikon ajan kolmesta viikosta x 9 viikkoa
Muut nimet:
Annetaan suun kautta kahtena peräkkäisenä päivänä (mieluiten tiistaina ja keskiviikkona) kahden viikon ajan kolmesta viikosta x 9 viikkoa
200 mg suonensisäisesti (IV) kerran päivässä joka keskiviikko, torstai tai perjantai 3 viikon välein.
Muut nimet:
|
Kokeellinen: 2/Dose Expansion
Desitabiini (DAC)-tetrahydrouridiini (THU) + pembrolitsumabi annoksella, joka määritettiin haarassa 1
|
Annetaan suun kautta kahtena peräkkäisenä päivänä (mieluiten tiistaina ja keskiviikkona) kahden viikon ajan kolmesta viikosta x 9 viikkoa
Muut nimet:
Annetaan suun kautta kahtena peräkkäisenä päivänä (mieluiten tiistaina ja keskiviikkona) kahden viikon ajan kolmesta viikosta x 9 viikkoa
200 mg suonensisäisesti (IV) kerran päivässä joka keskiviikko, torstai tai perjantai 3 viikon välein.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Yleinen vastausprosentti
Aikaikkuna: 10 viikon välein (± 1 viikko), kunnes sairauden eteneminen tai ei-hyväksyttävä myrkyllisyys tai tutkimuskriteerit täyttyvät. Pisin osallistuja tutkimukseen 11 kuukautta.
|
Kokonaisvasteprosentti mitattiin käyttämällä Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1:tä sen määrittämiseksi, liittyykö desitabiinin ja tetrahydrouridiinin yhdistelmä vasteprosenttiin, joka ylittää pelkän pembrolitsumabin vasteen osallistujilla, jotka ovat ohjelmoineet kuolemanligandin 1 ( PD-L1) ilmentymisestä vähintään 50 % ja niille, jotka eivät.
Complete Response (CR) tarkoittaa kaikkien kohdeleesioiden häviämistä.
Partial Response (PR) on vähintään 30 %:n lasku kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon perusviivan summahalkaisijat.
Stabiili sairaus (SD) ei ole riittävä kutistuminen PR:n saamiseksi eikä riittävä lisääntyminen PD:n kelpuuttamiseksi, kun vertailuna käytetään pienimmät summahalkaisijat tutkimuksen aikana.
Progressiivinen sairaus (PD) tarkoittaa vähintään 20 %:n lisäystä kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään pienintä tutkimussummaa.
Yhden tai useamman uuden leesion ilmaantumista pidetään myös etenemisenä.
|
10 viikon välein (± 1 viikko), kunnes sairauden eteneminen tai ei-hyväksyttävä myrkyllisyys tai tutkimuskriteerit täyttyvät. Pisin osallistuja tutkimukseen 11 kuukautta.
|
Desitabiinin suurin siedetty annos (MTD).
Aikaikkuna: Ensimmäisen 6 viikon aikana (kaksi sykliä)
|
Suurin siedetty annos (MTD) on enimmäisannos, jolla alle kolmasosa osallistujista kokee annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) desitabiini- ja tetrahydrouridiinihoidon ensimmäisen 6 viikon (kahden syklin) aikana.
Jos yksi kolmesta potilaasta jollakin tietyllä annostasolla kokee DLT:tä, enintään kolme muuta potilasta hoidetaan tällä annostasolla.
Jos vain yksi kuudesta potilaasta osoittaa DLT:tä, seuraavat potilaat kirjataan seuraavalle korkeammalle annostasolle.
Heti kun kahdelle potilaalle jollakin tietyllä annostasolla kehittyy DLT, tälle tasolle ei lisätä uusia potilaita.
Seuraavat potilaat lasketaan edelliselle annostasolle; jos DLT:tä havaitaan alle kahdella kuudesta tällä alhaisemmalla tasolla hoidetusta potilaasta, tämä annos edustaa suurinta siedettyä annosta (MTD).
DLT on mikä tahansa asteen 3 tai sitä korkeampi toksisuus, jota ei voida katsoa johtuvan muusta syystä kuin tutkimushoidosta 1. kurssin kahden ensimmäisen hoitojakson aikana, kuten taudin eteneminen tai väliaikainen sairaus.
|
Ensimmäisen 6 viikon aikana (kaksi sykliä)
|
Tetrahydrouridiinin suurin siedetty annos (MTD).
Aikaikkuna: Ensimmäisen 6 viikon aikana (kaksi sykliä)
|
Suurin siedetty annos (MTD) on enimmäisannos, jolla alle kolmasosa osallistujista kokee annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) desitabiini- ja tetrahydrouridiinihoidon ensimmäisen 6 viikon (kahden syklin) aikana.
Jos yksi kolmesta potilaasta jollakin tietyllä annostasolla kokee DLT:tä, enintään kolme muuta potilasta hoidetaan tällä annostasolla.
Jos vain yksi kuudesta potilaasta osoittaa DLT:tä, seuraavat potilaat kirjataan seuraavalle korkeammalle annostasolle.
Heti kun kahdelle potilaalle jollakin tietyllä annostasolla kehittyy DLT, tälle tasolle ei lisätä uusia potilaita.
Seuraavat potilaat lasketaan edelliselle annostasolle; jos DLT:tä havaitaan alle kahdella kuudesta tällä alhaisemmalla tasolla hoidetusta potilaasta, tämä annos edustaa suurinta siedettyä annosta (MTD).
DLT on mikä tahansa asteen 3 tai sitä korkeampi toksisuus, jota ei voida katsoa johtuvan muusta syystä kuin tutkimushoidosta 1. kurssin kahden ensimmäisen hoitojakson aikana, kuten taudin eteneminen tai väliaikainen sairaus.
|
Ensimmäisen 6 viikon aikana (kaksi sykliä)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Muutokset kiertävissä kasvainsoluissa (CTC)
Aikaikkuna: Perus- ja jälkihoito yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko)
|
Perifeeristä verta kerätään kiertävien kasvainsolujen muutosten korreloimiseksi kliinisen vasteen kanssa.
CTC:t arvioidaan käyttämällä ferrofluidirikastusta ja moniparametrista virtaussytometristä havaitsemista.
Näytteenotto lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko).
|
Perus- ja jälkihoito yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko)
|
Muutokset immuunisolujen alaryhmissä perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC)
Aikaikkuna: Perus- ja jälkihoito yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko)
|
Perifeerisen veren mononukleaariset solut (PBMC) arvioidaan käyttämällä moniparametrista virtaussytometriaa immuunijärjestelmän alaryhmille, mukaan lukien Tregit, myeloidista peräisin olevat suppressorisolut (MDSC), efektori ja loppunut erilaistumisklusteri 4 (CD4+), sytotoksiset T-lymfosyytit (CD8+) ) T-solut ja 14 (CD14+)-monosyyttien erilaistumisryhmä.
Arviointi sisältää toiminnalliset markkerit, eli ohjelmoidun solukuoleman proteiinin 1 (PD-1), ohjelmoidun kuolemanligandin 1 (PD-L1), T-soluimmunoglobuliinimusiini-3:n (TIM-3), erilaistumisklusterin 152 (CTLA-). 4), ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) kalvon heterodimeeriset glykoproteiinit (-DR) ja/tai erilaistumisklusteri 40 (CD40).
Näytteenotto lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko).
|
Perus- ja jälkihoito yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko)
|
Elinkykyisten kasvainsolujen prosenttiosuus
Aikaikkuna: Perus- ja jälkihoito yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko)
|
Osa biopsiamateriaalista lähetetään pahanlaatuisuuden, eli ei-pienisoluisten keuhkosyöpien (NSCLC), ruokatorven karsinoomien (Esc), pahanlaatuisten keuhkopussin mesotelioomasolujen (MPM) ja elävien kasvainsolujen prosenttiosuuden, vahvistamista varten pakasteleikkeen tai pysyvän leikkauksen varmistamiseksi.
Kaikki analyysit perustuvat riittävän materiaalin hankintaan.
|
Perus- ja jälkihoito yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko)
|
Muutokset geenien, endogeenisen retroviruksen (ERV), mikroribonukleiinihapon (RNA) ilmentymissä, deoksiribonukleiinihapon (DNA) metylaatiotunnuksissa ja kasvainten mikroympäristössä
Aikaikkuna: Perus- ja jälkihoito yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko)
|
Kudosta prosessoidaan fokusoitujen geenien, endogeenisten retrovirus- ja mikroRNA-ilmentymien ja DNA:n metylaatioallekirjoituksia varten käyttämällä kvantitatiivista käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktiota (RT-PCR), nanostringiä, pyrosekvensointia ja digitaalisia pisara-PCR-tekniikoita.
Eristä seerumi fokusoitua metylaatioanalyysiä varten.
Jos kudosta on saatavilla riittävästi, toinen osa upotetaan parafiiniin myöhempiä immunovärjäyskokeita varten keskittyen geenien ilmentämiseen keskittyen niihin proteiineihin, joita koodaavat geenit, joiden on tunnistettu selvästi aktivoituneen epigeneettisen terapian avulla.
Jos materiaaleja on riittävästi, voidaan suorittaa lisää kattavampia analyysejä, mukaan lukien kasvaimen mikroympäristön multipleksinen immunohistokemiallinen analyysi, jossa keskitytään osallistujien materiaaleihin, joita hoidettiin suurimmalla siedetyllä annoksella.
Kaikki analyysit perustuvat riittävän materiaalin hankintaan.
|
Perus- ja jälkihoito yhden hoitojakson jälkeen (viikko 10 +/- yksi viikko)
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Niiden osallistujien määrä, joilla on vakavia ja/tai ei-vakavia haittatapahtumia, jotka on arvioitu haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE v5.0) mukaan
Aikaikkuna: Hoitosuostumuksen allekirjoituspäivä tutkimuksen päättymiseen, noin 2 kuukautta/10 päivää, 10 kuukautta/29 päivää, 20 kuukautta/30 päivää ensimmäiselle, toiselle ja kolmannelle ryhmälle.
|
Tässä on niiden osallistujien määrä, joilla on vakavia ja/tai ei-vakavia haittatapahtumia, jotka on arvioitu haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE v5.0) mukaan.
Ei-vakava haittatapahtuma on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma.
Vakava haittatapahtuma on haitallinen tapahtuma tai epäilty haittavaikutus, joka johtaa kuolemaan, hengenvaaralliseen lääkkeeseen liittyvään kokemukseen, sairaalahoitoon, normaalien elämäntoimintojen häiriintymiseen, synnynnäiseen poikkeamaan/sikiövaurioon tai potilaan vaarantaviin merkittäviin lääketieteellisiin tapahtumiin. tai kohde ja saattaa vaatia lääketieteellistä tai kirurgista toimenpiteitä jommankumman edellä mainitun tuloksen estämiseksi.
|
Hoitosuostumuksen allekirjoituspäivä tutkimuksen päättymiseen, noin 2 kuukautta/10 päivää, 10 kuukautta/29 päivää, 20 kuukautta/30 päivää ensimmäiselle, toiselle ja kolmannelle ryhmälle.
|
Osallistujien määrä, joilla on annosta rajoittava hematologinen toksisuus (DLT)
Aikaikkuna: Ensimmäiset kaksi terapiajaksoa
|
DLT on mikä tahansa asteen 3 (vakava) tai suurempi toksisuus, jota ei voida katsoa johtuvan muusta syystä kuin tutkimushoidosta 1. hoitokurssin kahden ensimmäisen syklin aikana, kuten taudin eteneminen tai väliaikainen sairaus.
|
Ensimmäiset kaksi terapiajaksoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: David S Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Hengityselinten sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Keuhkosairaudet
- Neoplasmat sivustoittain
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Hengitysteiden kasvaimet
- Rintakehän kasvaimet
- Syöpä, bronkogeeninen
- Keuhkoputkien kasvaimet
- Pään ja kaulan kasvaimet
- Ruokatorven sairaudet
- Adenoma
- Neoplasmat, mesothelial
- Keuhkopussin kasvaimet
- Keuhkojen kasvaimet
- Karsinooma, ei-pienisoluinen keuhko
- Karsinooma
- Ruokatorven kasvaimet
- Mesoteliooma
- Mesoteliooma, pahanlaatuinen
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Desitabiini
- Pembrolitsumabi
- Tetrahydrouridiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 170140
- 17-C-0140
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Karsinooma, ei-pienisoluinen keuhko
-
AstraZenecaValmisEdistynyt kastraattiresistentti eturauhassyöpä CRPC | Squamous Non-Small Cell Lung Cancer sqNSCLC | Kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä TNBCEspanja, Kanada, Yhdysvallat, Yhdistynyt kuningaskunta
Kliiniset tutkimukset Desitabiini (DAC)
-
CopharosTuntematonRintasyöpäYhdysvallat
-
CopharosTuntematonKarsinooma, ei-pienisoluinen keuhko | Keuhkojen kasvaimet | Aivojen kasvaimet | Metastaasit, kasvaimetYhdysvallat
-
Waisenmedizin e. V. Promoting Access to Essential...University of Freiburg; Waisenmedzin eV PACEM non-profit German NGO; German... ja muut yhteistyökumppanitValmisHaavan paranemistaAfganistan
-
National Institute of Neurological Disorders and...ValmisMultippeliskleroosi | Multippeliskleroosi, uusiutuva-remitoivaYhdysvallat
-
Universidad Autónoma de BucaramangaInstituto Colombiano para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología... ja muut yhteistyökumppanitTuntematon
-
Centre Hospitalier Universitaire de Saint EtienneMinistry of Health, FranceRekrytointi
-
University of LouisvillePeruutettuAkuutti myelooinen leukemiaYhdysvallat
-
Shanghai Jiao Tong University School of MedicineValmis
-
Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam...ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and DevelopmentLopetettu
-
BiogenAbbVieValmisRelapsoiva MS-tautiSaksa, Unkari, Tšekki, Venäjän federaatio, Intia, Puola, Ukraina, Yhdistynyt kuningaskunta