Oralt decitabin och tetrahydrouridin som epigenetisk priming för, Pembrolizumab-medierad immunkontrollpunktsblockad hos patienter med inoperabla eller icke-opererbara lokalt avancerade eller metastaserande icke-småcelliga lungcancer och matstrupscancer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftade, inoperabla eller icke-opererbara, lokalt avancerade eller metastaserande NSCLC eller matstrupscancer inklusive Seiwert-Stein Typ I och Typ II gastro-esofageal junction (GEJ) karcinom, eller MPM.
• NSCLC-patienter utan tidigare systemisk behandling eller de med tidigare förstahandsbehandling inklusive en immunkontrollpunktshämmare är berättigade till studier.
• Patienter med esophageal and gastro-esophageal junction (GEJ) cancer är potentiellt kvalificerade för studier om de har fått eller vägrat första linjens standardbehandling av cellgiftsbehandling, och efterföljande riktad behandling om så är lämpligt.
• Patienter med MPM är berättigade till studier om de har fått, vägrat eller inte är berättigade till första linjens kemoterapi.
• Patienter som fått DNA-demetylerande medel eller PD-1/PD-L1-hämmare för en annan malignitet kan vara berättigade till studier om det inte förekom några dosbegränsande immunrelaterade händelser, och det inte har funnits några kliniska tecken på sjukdom eller minimal kvarvarande sjukdom som har varit stabil i minst tre år.

• Patienter måste ha analys av PD-L1-uttryck i cancerceller kvantifierad genom immunhistokemianalys.

  • Patienter i kohort 1 (doseskalering) kan ha vilken uttrycksnivå som helst.
  • Patienter i kohort 2 (Dosexoansion: NSCLC med hög PD-L1) måste ha mer än eller lika med 50 % uttryck i cancerceller.
  • Patienter i kohort 3 (Dosexpansion: NSCLC med låg PD-L1) måste ha 0-49 % uttryck. Obs: Patienter i denna kohort måste ha erbjudits och nekats standardbehandling platinabaserad kemoterapi
  • Patienter i kohort 4 (Dosexpansion: EsC) kan ha vilken uttrycksnivå som helst.
  • Patienter i kohort 5 (dosexpansion: MPM) kan ha vilken uttrycksnivå som helst.
• Mätbar sjukdom, per RECIST 1.1.
• Villighet att genomgå tumörbiopsier om det är säkert tillgängligt enligt PI:s bedömning före och efter behandling.
• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av Decitabin (DAC) och Tetrahydrouridin (THU) i kombination med Pembrolizumab till patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska prövningar .
• ECOG-prestandastatus på mindre än eller lika med 2
• Patienter måste vara utan tecken på instabil eller dekompenserad myokardsjukdom; och måste ha adekvat lungreserv bevisad av FEV1 och DLCO större än eller lika med 35 % förutspått; syremättnad lika med eller större än 90 % på rumsluft genom pulsoximetri eller ABG (ska ritas om pulsoximetri < 90 % på rumsluft)
• Inga immunsuppressiva läkemedel förutom icke-systemiska kortikosteroider

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter större än eller lika med 3 000/mcL
  • absolut antal neutrofiler större än eller lika med 1 500/mcL (utan transfusion eller cytokinstöd)
  • absolut lymfocytantal större än eller lika med 800/mcL
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • PT inte mer än 2 sekunder över ULN
  • total bilirubin < 1,5 X institutionell övre normalgräns ELLER direkt bilirubin mindre än eller lika med ULN för patienter med total bilirubin > 1,5 ULN
  • serumalbumin större än eller lika med 2,0 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre än eller lika med 2,5 X institutionell ULN
  • kreatinin mindre än eller lika med 1,6 mg/ml ELLER kreatininclearance (eGFR) större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala vid tidpunkten för behandling med DAC-THU och pembrolizumab.
• Patienter med anamnes på hjärnmetastaser förutom de med meningeal carcinomatosis eller leptomeningeal sjukdom kan vara berättigade till behandling minst 1 vecka efter avslutad gammakniv eller helhjärna strålbehandling, eller 4 veckor efter kirurgisk resektion av hjärnmetastaser förutsatt att MR-skanning efter behandlingen avslöjar inga tecken på aktiv sjukdom och inget pågående behov av systemiska steroider.
• Patienter med laboratoriebevis för autoimmun sjukdom (t. positiv ANA eller lupus antikoagulant) utan associerade symtom; vitiligo eller mild autoimmunitet som inte påverkar funktionen hos organ, såsom Hashimoto eller psoriasis, kan vara berättigade till studier.
• Effekterna av DAC-THU och pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom antineoplastiska medel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män som ägnar sig åt sexuell aktivitet gå med på att använda två former av preventivmedel, varav minst en måste vara mycket effektiv (intrauterin enhet [IUD], hormonell, tubal ligering; inte särskilt effektiv inkluderar barriärmetod) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 60 dagar efter avslutad studiebehandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska studiedeltagaren omedelbart informera studieläkaren.
• Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter med cancer som har någon målbar mutation för vilken det finns godkänd första eller andra linjens terapi, såvida inte standardbehandlingen vägrades.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär/cerebrovaskulär sjukdom enligt följande: cerebral vaskulär olycka / stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class högre än eller lika med II), allvarlig hjärtarytmi, kliniskt signifikant blödning eller kliniskt signifikant lungemboli
• Aktiv hepatit A, hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA [kvalitativ] detekteras).
• Humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom på grund av okända effekter av DAC-THU på systemisk immunitet.
• Annan aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom DAC-THU kan ha potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med DACTHU, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med DAC-THU. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller kan störa tolkningen av studieresultat, och enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde in i denna studie.
• Patienter som får systemiska kortikosteroider.
• Patienter med historia av eller aktiv autoimmun sjukdom inklusive tyreoidit, kolit, nefrit, neuropati eller pneumonit.
• Patienter som får ett annat undersökningsmedel.
• En ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling, eller in-situ cervix- eller analcancer, eller ductal carcinom in-situ
• Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, i den behandlande utredarens yttrande.
• Psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Trombocytos definieras som trombocytantal >1 200 000/mcL.