Orális decitabin és tetrahidrouridin epigenetikai alapozásként a pembrolizumab által közvetített immunellenőrzési pont blokádhoz inoperábilis vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőrákban és nyelőcsőrákban szenvedő betegeknél

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt, inoperábilis vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC vagy nyelőcsőrák, beleértve a Seiwert-Stein I. és II. típusú gastro-oesophageal junction (GEJ) karcinómákat vagy MPM-et.
• A vizsgálatban részt vehetnek azok az NSCLC-betegek, akik nem részesültek előzetes szisztémás kezelésben, vagy akik korábban első vonalbeli kezelést kaptak, beleértve az immunkontroll-gátlót.
• A nyelőcső- és gastro-oesophagealis junction (GEJ) daganatos betegek potenciálisan alkalmasak lehetnek a vizsgálatra, ha megkapták vagy visszautasították az első vonalbeli standard citotoxikus terápiát, és adott esetben az azt követő célzott terápiát.
• Az MPM-ben szenvedő betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha első vonalbeli kemoterápiát kaptak, visszautasítottak vagy nem jogosultak arra.
• Azok a betegek, akik más rosszindulatú daganat miatt DNS-demetiláló szereket vagy PD-1/PD-L1 inhibitorokat kaptak, alkalmasak lehetnek a vizsgálatra, ha nem voltak dóziskorlátozó immunrendszerrel kapcsolatos események, és vagy nincs klinikai bizonyíték a betegségre, vagy minimális maradványbetegség, amely legalább három évig stabil volt.

• A betegeknek rendelkezniük kell a rákos sejtekben a PD-L1 expressziójának elemzésével, amelyet immunhisztokémiai elemzéssel kell meghatározni.

  • Az 1. kohorszba tartozó betegek (dózisnövelés) bármilyen expressziós szinttel rendelkezhetnek.
  • A 2. kohorszban (Dóziskivonás: NSCLC magas PD-L1-gyel) a rákos sejtekben legalább 50%-os expressziónak kell lennie.
  • A 3. kohorszban (Dóziskiterjesztés: NSCLC alacsony PD-L1-gyel) 0-49%-os expresszióval kell rendelkeznie. Megjegyzés: Az ebbe a csoportba tartozó betegeknek standard platina alapú kemoterápiát kell felajánlani, és vissza kell utasítani.
  • A 4. kohorszba tartozó betegek (dóziskiterjesztés: EsC) bármilyen expressziós szinttel rendelkezhetnek.
  • Az 5. kohorszba tartozó betegek (dóziskiterjesztés: MPM) bármilyen expressziós szinttel rendelkezhetnek.
• Mérhető betegség, RECIST szerint 1.1.
• Hajlandóság tumorbiopsziák elvégzésére, ha az biztonságosan hozzáférhető a PI belátása szerint a kezelés előtt és után.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok a decitabin (DAC) és a tetrahidrouridin (THU) pembrolizumabbal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra. .
• Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2
• A betegeknek nem kell bizonyítaniuk instabil vagy dekompenzált szívizombetegséget; és megfelelő tüdőtartalékkal kell rendelkeznie, amelyet a FEV1 és a DLCO igazol, nagyobb vagy egyenlő, mint az előre jelzett 35%; 90%-os vagy nagyobb oxigéntelítettség szobalevegőn pulzoximetriával vagy ABG-vel (meg kell rajzolni, ha a pulzoximetria <90% szobalevegőn)
• Nincsenek immunszuppresszív gyógyszerek, kivéve a nem szisztémás kortikoszteroidokat

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • leukociták 3000/mcL vagy annál nagyobb
  • abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb (transzfúzió vagy citokin támogatás nélkül)
  • abszolút limfocitaszám 800/mcL vagy annál nagyobb
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • PT legfeljebb 2 másodperccel az ULN felett
  • összbilirubin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határértéknek VAGY direkt bilirubin kevesebb vagy egyenlő, mint a normálérték felső határa azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin > 1,5 a normálérték felső határa
  • szérum albumin 2,0 mg/dl vagy annál nagyobb
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 2,5-szerese
  • kreatinin 1,6 mg/ml vagy egyenlő, VAGY kreatinin-clearance (eGFR) nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi normát a DAC-THU és a pembrolizumab kezelés megkezdésekor.
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, kivéve a meningealis carcinomatosisban vagy leptomeningealis betegségben szenvedőket, legalább 1 héttel a gamma-kés vagy a teljes agyi sugárkezelés befejezése után, vagy 4 héttel az agyi metasztázis műtéti eltávolítása után jogosultak lehetnek a kezelésre, feltéve, hogy a kezelést követő MR-vizsgálat kimutatja nincs bizonyíték aktív betegségre, és nincs folyamatosan szükség szisztémás szteroidokra.
• Azok a betegek, akiknél autoimmun betegség laboratóriumi bizonyítékai vannak (pl. pozitív ANA vagy lupus antikoaguláns) kapcsolódó tünetek nélkül; vitiligo vagy enyhe autoimmunitás, amely nem befolyásolja a szervek működését, mint például a Hashimoto vagy a pikkelysömör, alkalmas lehet a vizsgálatra.
• A DAC-THU és a pembrolizumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt daganatellenes szerek, valamint más terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a szexuális életet folytató férfiaknak meg kell állapodniuk a fogamzásgátlás két formájának használatában, amelyek közül legalább az egyiknek kötelező nagyon hatékonynak kell lennie (intrauterin eszköz [IUD], hormonális, petevezeték lekötés; nem túl hatékony, beleértve a barrier módszert is) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után 60 napig. Ha egy nő teherbe esik, vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, a vizsgálatban résztvevőnek azonnal értesítenie kell a vizsgálati orvost.
• Az alany megértési képessége és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Bármilyen célozható mutációt hordozó rákos betegek, amelyekre jóváhagyott első vagy második vonalbeli terápia van, kivéve, ha a szokásos kezelést elutasítják.
• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris/cerebrovaszkuláris betegség, az alábbiak szerint: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), miokardiális infarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztályozási osztálya nagyobb, mint vagy egyenlő II), súlyos szívritmuszavar, klinikailag jelentős vérzés vagy klinikailag jelentős tüdőembólia
• Aktív Hepatitis A, Hepatitis B (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Humán immunhiány vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) kapcsolatos betegség a DAC-THU szisztémás immunitásra gyakorolt ​​ismeretlen hatásai miatt.
• Egyéb aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a DAC-THU teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya DACTHU-val történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát DAC-THU-val kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapotok vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a beteget a belépésre. ebbe a tanulmányba.
• Szisztémás kortikoszteroidokat kapó betegek.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében szerepel vagy aktív autoimmun betegség, beleértve a pajzsmirigy-gyulladást, vastagbélgyulladást, nephritist, neuropátiát vagy tüdőgyulladást.
• Más vizsgálati szert kapó betegek.
• Egy további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámsejtes karcinóma, vagy in situ méhnyak- vagy végbélrák, vagy in situ ductalis karcinóma
• Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében az alanynak a részvétel érdekében, a kezelő vizsgáló véleményét.
• Pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek zavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Trombocitózis: 1 200 000/mcL-nél nagyobb vérlemezkeszám.