Décitabine orale et tétrahydrouridine en tant qu'amorçage épigénétique pour le blocage des points de contrôle immunitaire médié par le pembrolizumab chez les patients atteints de cancers du poumon non à petites cellules et de carcinomes de l'œsophage inopérables ou non résécables localement avancés ou métastatiques

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• CBNPC ou cancers de l'œsophage confirmés histologiquement ou cytologiquement, inopérables ou non résécables, localement avancés ou métastatiques, y compris les carcinomes de la jonction gastro-œsophagienne de Seiwert-Stein de type I et de type II, ou MPM.
• Les patients atteints de NSCLC sans traitement systémique antérieur ou ceux ayant déjà reçu un traitement de première intention, y compris un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, sont éligibles pour l'étude.
• Les patients atteints de cancers de l'œsophage et de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) sont potentiellement éligibles à l'étude s'ils ont reçu ou refusé un traitement cytotoxique standard de première intention, et un traitement ciblé ultérieur, le cas échéant.
• Les patients atteints de MPM sont éligibles à l'étude s'ils ont reçu, refusé ou ne sont pas éligibles à une chimiothérapie de première ligne.
• Les patients qui ont reçu des agents de déméthylation de l'ADN ou des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 pour une autre tumeur maligne peuvent être éligibles pour l'étude s'il n'y a pas eu d'événements liés à l'immunité limitant la dose, et s'il n'y a eu aucune preuve clinique de la maladie ou une maladie résiduelle minime qui a stable depuis au moins trois ans.

• Les patients doivent avoir une analyse de l'expression de PD-L1 dans les cellules cancéreuses quantifiée par analyse immunohistochimique.

  • Les patients de la cohorte 1 (escalade de dose) peuvent avoir n'importe quel niveau d'expression.
  • Les patients de la Cohorte 2 (Dose Exoansion : NSCLC avec PD-L1 élevé) doivent avoir une expression supérieure ou égale à 50 % dans les cellules cancéreuses.
  • Les patients de la cohorte 3 (extension de dose : NSCLC avec faible PD-L1) doivent avoir une expression de 0 à 49 %. Remarque : Les patients de cette cohorte doivent avoir reçu et refusé une chimiothérapie standard à base de platine
  • Les patients de la cohorte 4 (extension de dose : EsC) peuvent avoir n'importe quel niveau d'expression.
  • Les patients de la cohorte 5 (extension de dose : MPM) peuvent avoir n'importe quel niveau d'expression.
• Maladie mesurable, selon RECIST 1.1.
• Volonté de subir des biopsies tumorales si elles sont accessibles en toute sécurité à la discrétion de l'IP avant et après le traitement.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de la décitabine (DAC) et de la tétrahydrouridine (THU) en association avec le pembrolizumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques .
• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2
• Les patients ne doivent présenter aucun signe de maladie myocardique instable ou décompensée ; et doit avoir une réserve pulmonaire adéquate attestée par un VEMS et une DLCO supérieurs ou égaux à 35 % prévus ; saturation en oxygène égale ou supérieure à 90% sur air ambiant par oxymétrie de pouls ou ABG (à prélever si oxymétrie de pouls < 90% sur air ambiant)
• Pas de médicaments immunosuppresseurs à l'exception des corticostéroïdes non systémiques

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL (sans transfusion ni prise en charge de cytokines)
  • nombre absolu de lymphocytes supérieur ou égal à 800/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • PT pas plus de 2 secondes au-dessus de la LSN
  • bilirubine totale < 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale OU bilirubine directe inférieure ou égale à la LSN pour les patients ayant une bilirubine totale > 1,5 LSN
  • albumine sérique supérieure ou égale à 2,0 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 2,5 X LSN institutionnel
  • créatinine inférieure ou égale à 1,6 mg/ml OU clairance de la créatinine (DFGe) supérieure ou égale à 60 ml/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle au début du traitement par DAC-THU et pembrolizumab.
• Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales, à l'exception de ceux atteints de carcinomatose méningée ou de maladie leptoméningée, peuvent être éligibles au traitement pendant au moins 1 semaine après la fin du gamma knife ou de la radiothérapie du cerveau entier, ou 4 semaines après la résection chirurgicale de la métastase cérébrale à condition que l'IRM post-traitement révèle aucun signe de maladie active et aucun besoin continu de stéroïdes systémiques.
• Les patients présentant des preuves de laboratoire de maladie auto-immune (par ex. ANA positif ou anticoagulant lupique) sans symptômes associés ; le vitiligo, ou une auto-immunité légère n'affectant pas la fonction des organes, comme Hashimoto ou le psoriasis, peut être éligible à l'étude.
• Les effets du DAC-THU et du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents antinéoplasiques ainsi que les autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes ayant une activité sexuelle doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception dont au moins 1 doit être très efficace (dispositif intra-utérin [DIU], hormonal, ligature des trompes ; pas très efficace, y compris la méthode de barrière) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 60 jours après la fin du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, la participante à l'étude doit en informer immédiatement le médecin de l'étude.
• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients atteints de cancers porteurs d'une mutation ciblable pour laquelle il existe un traitement de première ou de deuxième intention approuvé, à moins que les soins standard de traitement ne soient refusés.
• Maladie cardiovasculaire / cérébrovasculaire cliniquement significative comme suit : accident vasculaire cérébral / accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification de la New York Heart Association supérieure ou égale à égal à II), arythmie cardiaque grave, saignement cliniquement significatif ou embolie pulmonaire cliniquement significative
• Hépatite active A, hépatite B (par exemple, HBsAg réactif) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Maladie liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) due à des effets inconnus du DAC-THU sur l'immunité systémique.
• Autre infection active nécessitant un traitement systémique.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le DAC-THU peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par DACTHU, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par DAC-THU. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Autres conditions médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves ou anomalie de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude.
• Patients recevant des corticostéroïdes systémiques.
• Patients ayant des antécédents ou une maladie auto-immune active, y compris la thyroïdite, la colite, la néphrite, la neuropathie ou la pneumonite.
• Patients recevant un autre agent expérimental.
• Une tumeur maligne supplémentaire qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif, ou le cancer in situ du col de l'utérus ou de l'anus, ou le carcinome canalaire in situ
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, à l'avis de l'investigateur traitant.
• Troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Thrombocytose définie comme une numération plaquettaire > 1 200 000/mcL.