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Decitabina oral y tetrahidrouridina como preparación epigenética para el bloqueo de puntos de control inmunitario mediado por pembrolizumab en pacientes con cánceres de pulmón de células no pequeñas y carcinomas de esófago inoperables o irresecables localmente avanzados o metastásicos

4 de mayo de 2023 actualizado por: David Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Evaluación de fase I/II de decitabina oral/tetrahidrouridina como preparación epigenética para el bloqueo del punto de control inmunitario con pembrolizumab en cánceres de pulmón de células no pequeñas localmente avanzados o metastásicos inoperables, carcinomas de esófago o mesoteliomas pleurales

Antecedentes:

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el tipo más común de cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en los Estados Unidos. La mayoría de las personas con cáncer de pulmón ya se encuentran en las etapas avanzadas de la enfermedad cuando consultan a un médico. Los investigadores quieren ver si la combinación de un medicamento aprobado con dos nuevos medicamentos puede ayudar.

Objetivo:

Estudiar si la tetrahidrouridina-decitabina (THU-DAC) con pembrolizumab es segura y eficaz en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que no se puede extirpar mediante cirugía.

Elegibilidad:

Personas mayores de 18 años que tienen NSCLC que no se puede extirpar mediante cirugía

Diseño:

Los participantes serán evaluados con

  • Historial médico
  • Examen físico
  • Análisis de sangre y orina
  • Pruebas de función cardíaca y pulmonar

Es posible que le tomen una pequeña muestra del tumor (biopsia). Es posible que tengan exploraciones de tumores.

Antes de comenzar el tratamiento, los participantes repetirán las pruebas de detección. También le darán una muestra de heces.

El estudio se realizará en ciclos de 3 semanas hasta un máximo de 6 ciclos.

  • Los participantes tomarán los 2 medicamentos del estudio por vía oral de 3 a 5 días a la semana.
  • Los participantes recibirán pembrolizumab en una vena durante 30 minutos 1 día cada ciclo.

Los participantes llevarán un diario de medicamentos del estudio.

Durante el ciclo 1, a los participantes se les extraerá sangre varias veces los días 1 y 2.

Cada 3 ciclos, los participantes repetirán las pruebas de detección.

A los participantes se les realizará una biopsia tumoral obligatoria.

Cuando terminen el tratamiento, a los participantes se les realizará un examen físico y análisis de sangre.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Antecedentes:

-Cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinomas de esófago (EsC) y malignos

Los mesoteliomas pleurales (MPM) representan aproximadamente 185 000 muertes al año en los Estados Unidos, y más de dos tercios de los pacientes presentan una enfermedad avanzada e incurable. La quimioterapia de primera línea basada en platino para NSCLC avanzado, EsC o MPM produce respuestas transitorias en el mejor de los casos, y la mayoría de los pacientes sucumben a la enfermedad dentro de los 12 a 16 meses posteriores al diagnóstico.

  • Ensayos clínicos aleatorizados recientes han demostrado tasas de respuesta de aproximadamente el 20 % en pacientes no seleccionados con NSCLC avanzado o EsC, y casi el 45 % en pacientes con tumores que exhiben un alto nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) luego de la administración de pembrolizumab, un monoclonal humanizado. anticuerpo anti-PD-1.
  • Aproximadamente el 17 % de los pacientes con MPM no seleccionados han mostrado respuestas objetivas

después de la administración de pembrolizumab u otros inhibidores de PD-1.

  • Los estudios preclínicos han demostrado que los fármacos epigenéticos, como los agentes desmetilantes del ADN y los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), pueden estimular las células cancerosas y los microambientes tumorales, mejorando así la eficacia de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios.
  • Aunque es un potente agente desmetilante del ADN, la decitabina tiene poca biodisponibilidad y distribución inconsistente en tumores sólidos debido a la rápida inactivación por parte de la citidina desaminasa (CDA), que está presente en altos niveles en muchos órganos.
  • Estudios recientes en roedores y primates no humanos, así como un ensayo clínico de Fase 1 (NCT#01685515) en pacientes con enfermedad de células falciformes han demostrado que la tetrahidrouridina oral (THU), un inhibidor de CDA, mejora significativamente la biodisponibilidad/distribución en tejido sólido de dosis bajas de DAC oral, lo que mejora la desmetilación del ADN sistémico con toxicidades aceptables.
  • Los resultados preliminares de un ensayo clínico reciente sugieren que el DAC-THU oral puede aumentar la frecuencia y la magnitud de las respuestas a los inhibidores del punto de control inmunitario en pacientes con cáncer de pulmón con expresión intratumoral baja o nula de PD-L1.
  • Estos datos respaldan una evaluación adicional de DAC-THU oral en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento de tumores malignos torácicos.

Objetivos:

Fase I

-Definir la farmacocinética, las toxicidades y la dosis máxima tolerada de DAC-THU oral en combinación con pembrolizumab en pacientes con NSCLC, EsC o MPM inoperable o irresecable localmente avanzado o metastásico.

Fase II

-Para determinar la respuesta clínica según los criterios RECIST a DAC-THU oral en combinación con pembrolizumab en pacientes con NSCLC, EsC o MPM inoperable o irresecable, localmente avanzado o metastásico.

Elegibilidad:

Criterios de inclusión

  • Hombre o mujer, de 18 años o más, con NSCLC, EsC o MPM localmente avanzado o metastásico comprobado histológica o citológicamente, inoperable o no resecable.
  • Enfermedad medible.
  • Los pacientes con expresión alta de PD-L1 ((Bullet) 50 %) y expresión baja de PD-L1 (0-49 %) en células cancerosas por inmunohistoquímica son elegibles.
  • Los pacientes con NSCLC sin tratamiento sistémico previo, o aquellos con tratamiento previo de primera línea que incluye un inhibidor del punto de control inmunitario son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con MPM que han recibido, rechazado o no son elegibles para la quimioterapia de primera línea son elegibles.
  • Son elegibles los pacientes con EsC, incluidos los carcinomas de la unión gastroesofágica (GEJ) de Seiwert-Stein tipo I y tipo II que han recibido o rechazado la terapia estándar de atención de primera línea y/o la terapia dirigida.
  • Los pacientes que recibieron agentes desmetilantes del ADN o inhibidores de PD-1/PD-L1 para otra neoplasia maligna pueden ser elegibles para el estudio si no hubo eventos relacionados con el sistema inmunitario limitantes de la dosis y no ha habido evidencia clínica de enfermedad o enfermedad residual mínima que haya estable durante al menos tres años.
  • Voluntad de someterse a biopsias tumorales si se puede acceder de forma segura según el criterio de PI antes y después del tratamiento.
  • Estado funcional ECOG 0 2.
  • Sin evidencia de enfermedad miocárdica inestable o descompensada; reserva pulmonar adecuada.
  • Función renal, hepática y hematopoyética adecuada.

Criterio de exclusión

  • Pacientes con cualquier mutación susceptible de tratamiento para los que existe una terapia de primera o segunda línea aprobada.
  • Condiciones cardiovasculares graves.
  • Hepatitis A, Hepatitis B o Hepatitis C activa.
  • Enfermedad relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
  • Otra infección activa que requiera tratamiento sistémico.
  • Mujeres embarazadas o lactantes.
  • Pacientes que están recibiendo corticosteroides sistémicos.
  • Pacientes que reciben otro agente en investigación.
  • Otra malignidad.

Diseño:

  • El componente de la Fase I será un diseño estándar 3+3 que combinará expresadores de PD-L1 altos y bajos con aumento de dosis incremental de DAC-THU oral para definir MTD.
  • El diseño de 2 etapas de Simon para estudios de fase II se utilizará para determinar la respuesta clínica en el MTD.
  • Los pacientes recibirán DAC-THU- oral en T-W durante dos semanas de cada 3 durante 9 semanas
  • Pembrolizumab se administrará los miércoles, jueves o viernes a dosis fija intravenosa de 200 mg cada 3 semanas.
  • Un ciclo es de tres semanas; un curso es de 9 semanas. Evaluación del tratamiento mediante RECIST 1.1 cada 10 +/- 1 semanas.
  • Aquellos pacientes que muestren progresión de la enfermedad o toxicidades inaceptables serán eliminados del estudio. A los pacientes que muestren una enfermedad estable o una regresión de la enfermedad se les ofrecerá un curso adicional de terapia seguido de una evaluación del tratamiento. El tratamiento continuará de esta manera hasta que se cumplan los criterios fuera del estudio.
  • Una vez que se haya identificado la MTD para DAC/THU, el nivel de dosis de MTD se ampliará en 4 pacientes para confirmar su seguridad. Luego, incluidos estos 10 pacientes en el MTD, se acumulará un total de 10 pacientes con NSCLC con expresión intratumoral alta (50 % o más) de PD-L1 y 10 pacientes con NSCLC con expresión baja (0-49 %) intratumoral de PL-L1. la primera etapa de cada una de las dos cohortes separadas de la Fase II utilizando diseños individuales óptimos de Simon. Si 5 o más pacientes de los 10 pacientes con NSCLC en primera etapa en la cohorte de PD-L1 alto responden al tratamiento, la cohorte se ampliará a 23 pacientes. Si 11 de 23 de estos pacientes responden al tratamiento, el ensayo se considerará positivo para NSCLC con alta expresión de PD-L1. Si 2 o más de los 10 pacientes con NSCLC en primera etapa en la cohorte de baja expresión de PD-L1 responden al tratamiento, la cohorte se ampliará a 29 pacientes. Si 6 o más de estos 29 pacientes experimentan una respuesta, el ensayo se considerará positivo para NSCLC con baja expresión de PD-L1. Hasta 10 pacientes con EsC, incluidos los que se consideran parte del componente de Fase I después de que se haya identificado el MTD, se inscribirán en una cohorte separada para examinar las respuestas a DAC-THU/pembrolizumab en el MTD. Si 2 o más de estos 10 pacientes con EsC responden al tratamiento, estos hallazgos pueden justificar una enmienda o un ensayo de Fase II por separado para determinar las tasas de respuesta a DAC-THU/pembrolizumab en pacientes con EsC. De manera similar, si 2 o más de 10 pacientes con MPM responden al tratamiento, estos hallazgos pueden justificar una enmienda o un ensayo de fase II por separado para determinar las tasas de respuesta a DACTHU/pembrolizumab en MPM.
  • Se obtendrán biopsias de las lesiones índice al inicio y en la evaluación del tratamiento después del primer curso de terapia para el análisis de los criterios de valoración farmacodinámicos.
  • Se realizará un seguimiento de la toxicidad de los pacientes durante al menos 30 días después de la interrupción del tratamiento, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o hasta la muerte, lo que ocurra primero.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

9

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 99 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
  • CPCNP o cánceres de esófago confirmados histológica o citológicamente, inoperables o irresecables, localmente avanzados o metastásicos, incluidos los carcinomas de la unión gastroesofágica (GEJ) de Seiwert-Stein tipo I y tipo II, o MPM.
  • Los pacientes con NSCLC sin tratamiento sistémico previo o aquellos con tratamiento previo de primera línea, incluido un inhibidor del punto de control inmunitario, son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con cánceres de esófago y unión gastroesofágica (GEJ) son potencialmente elegibles para el estudio si han recibido o rechazado la terapia citotóxica estándar de atención de primera línea y la terapia dirigida posterior si corresponde.
  • Los pacientes con MPM son elegibles para el estudio si han recibido, rechazado o no son elegibles para la quimioterapia de primera línea.
  • Los pacientes que recibieron agentes desmetilantes del ADN o inhibidores de PD-1/PD-L1 para otra neoplasia maligna pueden ser elegibles para el estudio si no hubo eventos relacionados con el sistema inmunitario limitantes de la dosis y no ha habido evidencia clínica de enfermedad o enfermedad residual mínima que haya estable durante al menos tres años.

  • Los pacientes deben someterse a un análisis de la expresión de PD-L1 en células cancerosas cuantificadas mediante análisis de inmunohistoquímica.

    • Los pacientes de la cohorte 1 (escalamiento de dosis) pueden tener cualquier nivel de expresión.
    • Los pacientes de la Cohorte 2 (Dose Exoansion: NSCLC with high PD-L1) deben tener una expresión mayor o igual al 50% en células cancerosas.
    • Los pacientes de la Cohorte 3 (Expansión de dosis: NSCLC con PD-L1 bajo) deben tener una expresión del 0 al 49 %. Nota: a los pacientes de esta cohorte se les debe haber ofrecido y rechazado la quimioterapia estándar basada en platino
    • Los pacientes de la Cohorte 4 (Expansión de dosis: EsC) pueden tener cualquier nivel de expresión.
    • Los pacientes de la Cohorte 5 (Expansión de dosis: MPM) pueden tener cualquier nivel de expresión.
  • Enfermedad medible, según RECIST 1.1.
  • Voluntad de someterse a biopsias tumorales si se puede acceder de forma segura según el criterio de PI antes y después del tratamiento.
  • Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de Decitabina (DAC) y Tetrahidrouridina (THU) en combinación con Pembrolizumab en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos. .
  • Estado funcional ECOG menor o igual a 2
  • Los pacientes deben estar sin evidencia de enfermedad miocárdica inestable o descompensada; y debe tener una reserva pulmonar adecuada evidenciada por FEV1 y DLCO mayor o igual al 35% previsto; saturación de oxígeno igual o superior al 90% en aire ambiente por oximetría de pulso o ABG (a dibujar si la oximetría de pulso es < 90% en aire ambiente)
  • Sin medicamentos inmunosupresores excepto corticosteroides no sistémicos

  • Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
    • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL (sin transfusión ni apoyo de citoquinas)
    • recuento absoluto de linfocitos mayor o igual a 800/mcL
    • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
    • PT no más de 2 segundos por encima del ULN
    • bilirrubina total < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad O bilirrubina directa inferior o igual al ULN para pacientes con bilirrubina total > 1,5 ULN
    • albúmina sérica mayor o igual a 2,0 mg/dl
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor o igual a 2.5 X ULN institucional
    • creatinina inferior o igual a 1,6 mg/ml O aclaramiento de creatinina (TFGe) superior o igual a 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional en el momento en que comienza el tratamiento con DAC-THU y pembrolizumab.
  • Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales, excepto aquellos con carcinomatosis meníngea o enfermedad leptomeníngea, pueden ser elegibles para el tratamiento un mínimo de 1 semana después de completar el bisturí de rayos gamma o la radioterapia total del cerebro, o 4 semanas después de la resección quirúrgica de la metástasis cerebral, siempre que la RM posterior al tratamiento revele sin evidencia de enfermedad activa y sin necesidad continua de esteroides sistémicos.
  • Pacientes con evidencia de laboratorio de enfermedad autoinmune (p. ANA positivo o anticoagulante lúpico) sin síntomas asociados; el vitiligo o la autoinmunidad leve que no afecta la función de los órganos, como Hashimoto o la psoriasis, pueden ser elegibles para el estudio.
  • Se desconocen los efectos de DAC-THU y pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes antineoplásicos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres que tienen actividad sexual deben aceptar usar 2 formas de anticoncepción, al menos 1 de las cuales debe ser altamente eficaz (dispositivo intrauterino [DIU], hormonal, ligadura de trompas; no muy eficaz incluye el método de barrera) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 60 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la participante del estudio debe informar al médico del estudio de inmediato.
  • Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  • Pacientes con cánceres que albergan cualquier mutación objetivo para los cuales existe una terapia de primera o segunda línea aprobada, a menos que se rechace la atención estándar de la terapia.
  • Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa de la siguiente manera: accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association mayor que o igual a II), arritmia cardíaca grave, hemorragia clínicamente significativa o embolia pulmonar clínicamente significativa
  • Hepatitis A activa, Hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o Hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
  • Enfermedad relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) debido a los efectos desconocidos de DAC-THU en la inmunidad sistémica.
  • Otra infección activa que requiera tratamiento sistémico.
  • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque DAC-THU puede tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con DACTHU, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con DAC-THU. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
  • Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar. en este estudio.
  • Pacientes que están recibiendo corticosteroides sistémicos.
  • Pacientes con antecedentes o enfermedad autoinmune activa, incluyendo tiroiditis, colitis, nefritis, neuropatía o neumonitis.
  • Pacientes que reciben otro agente en investigación.
  • Una neoplasia maligna adicional que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, o el cáncer de cuello uterino o anal in situ, o el carcinoma ductal in situ.
  • Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión del investigador tratante.
  • Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
  • Trombocitosis definida como recuento de plaquetas >1.200.000/mcL.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: 1/Escalamiento de dosis
Decitabina (DAC)-Tetrahidrouridina (THU) + pembrolizumab en dosis crecientes
Droga: Decitabina (DAC)
Administrado por vía oral en dos días consecutivos (preferiblemente martes y miércoles) durante dos semanas de tres semanas x 9 semanas
Otros nombres:
  • Dacogen
Droga: Tetrahidrouridina (THU)
Administrado por vía oral en dos días consecutivos (preferiblemente martes y miércoles) durante dos semanas de tres semanas x 9 semanas
Droga: Pembrolizumab
200 mg intravenosos (IV) una vez al día todos los miércoles, jueves o viernes cada 3 semanas.
Otros nombres:
  • Keytruda
Experimental: 2/Expansión de dosis
Decitabina (DAC)-Tetrahidrouridina (THU) + pembrolizumab a la dosis establecida en el Brazo 1
Droga: Decitabina (DAC)
Administrado por vía oral en dos días consecutivos (preferiblemente martes y miércoles) durante dos semanas de tres semanas x 9 semanas
Otros nombres:
  • Dacogen
Droga: Tetrahidrouridina (THU)
Administrado por vía oral en dos días consecutivos (preferiblemente martes y miércoles) durante dos semanas de tres semanas x 9 semanas
Droga: Pembrolizumab
200 mg intravenosos (IV) una vez al día todos los miércoles, jueves o viernes cada 3 semanas.
Otros nombres:
  • Keytruda

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general
Periodo de tiempo: Cada 10 semanas (± 1 semana) hasta que se cumplan los criterios de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o fuera del estudio. Participante más largo en el estudio 11 meses.
La tasa de respuesta general se midió utilizando los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 para determinar si la combinación de decitabina y tetrahidrouridina se asocia con una tasa de respuesta que supera la de pembrolizumab solo en participantes que tienen ligando 1 de muerte programada ( PD-L1) expresión de al menos el 50% y los que no. La respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana. La Respuesta Parcial (PR) es una disminución de al menos un 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia. La enfermedad estable (SD) no es una contracción suficiente para calificar para PR ni un aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros durante el estudio. La enfermedad progresiva (EP) es un aumento de al menos un 20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña en estudio. También se considera progresión la aparición de una o más lesiones nuevas.
Cada 10 semanas (± 1 semana) hasta que se cumplan los criterios de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o fuera del estudio. Participante más largo en el estudio 11 meses.
Dosis máxima tolerada (DMT) de decitabina
Periodo de tiempo: Dentro de las primeras 6 semanas (dos ciclos)
La dosis máxima tolerada (MTD) es la dosis máxima en la que menos de un tercio de los participantes experimenta toxicidad limitante de la dosis (DLT) dentro de las primeras 6 semanas (dos ciclos) de terapia con decitabina y tetrahidrouridina. Si uno de tres pacientes en cualquier nivel de dosis dado experimenta DLT, hasta tres pacientes adicionales serán tratados con este nivel de dosis. Si solo uno de los seis pacientes muestra DLT, los pacientes subsiguientes se inscribirán en el siguiente nivel de dosis más alto. Tan pronto como dos pacientes en cualquier nivel de dosis dado desarrollen DLT, no se ingresarán pacientes adicionales en ese nivel. Los pacientes subsiguientes se acumularán en el nivel de dosis anterior; si se observa DLT en menos de dos de los seis pacientes tratados con este nivel más bajo, esta dosis representará la dosis máxima tolerada (MTD). Una DLT es cualquier toxicidad de grado 3 o mayor que no se puede atribuir a una causa distinta al tratamiento del estudio durante los dos primeros ciclos del curso 1 de la terapia, como la progresión de la enfermedad o una enfermedad intercurrente.
Dentro de las primeras 6 semanas (dos ciclos)
Dosis máxima tolerada (MTD) de tetrahidrouridina
Periodo de tiempo: Dentro de las primeras 6 semanas (dos ciclos)
La dosis máxima tolerada (MTD) es la dosis máxima en la que menos de un tercio de los participantes experimenta toxicidad limitante de la dosis (DLT) dentro de las primeras 6 semanas (dos ciclos) de terapia con decitabina y tetrahidrouridina. Si uno de tres pacientes en cualquier nivel de dosis dado experimenta DLT, hasta tres pacientes adicionales serán tratados con este nivel de dosis. Si solo uno de los seis pacientes muestra DLT, los pacientes subsiguientes se inscribirán en el siguiente nivel de dosis más alto. Tan pronto como dos pacientes en cualquier nivel de dosis dado desarrollen DLT, no se ingresarán pacientes adicionales en ese nivel. Los pacientes subsiguientes se acumularán en el nivel de dosis anterior; si se observa DLT en menos de dos de los seis pacientes tratados con este nivel más bajo, esta dosis representará la dosis máxima tolerada (MTD). Una DLT es cualquier toxicidad de grado 3 o mayor que no se puede atribuir a una causa distinta al tratamiento del estudio durante los dos primeros ciclos del curso 1 de la terapia, como la progresión de la enfermedad o una enfermedad intercurrente.
Dentro de las primeras 6 semanas (dos ciclos)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambios en las células tumorales circulantes (CTC)
Periodo de tiempo: Línea de base y post-tratamiento después de un curso de terapia (Semana 10 +/- una semana)
Se recolectará sangre periférica para correlacionar los cambios en las células tumorales circulantes con la respuesta clínica. Los CTC se evaluarán mediante enriquecimiento ferrofluídico y detección de citometría de flujo multiparamétrica. Recolección de muestras de referencia y posteriores al tratamiento después de un ciclo de terapia (semana 10 +/- una semana).
Línea de base y post-tratamiento después de un curso de terapia (Semana 10 +/- una semana)
Cambios en subconjuntos de células inmunitarias en células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Periodo de tiempo: Línea de base y post-tratamiento después de un curso de terapia (Semana 10 +/- una semana)
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se evaluarán mediante citometría de flujo multiparamétrica para subconjuntos inmunitarios que incluyen, entre otros, células Treg, células supresoras derivadas de mieloide (MDSC), grupo efector y agotado de diferenciación 4 (CD4+), linfocitos T citotóxicos (CD8+ ) linfocitos T y grupo de monocitos de diferenciación 14 (CD14+). La evaluación incluirá marcadores funcionales, es decir, proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), ligando de muerte programada 1 (PD-L1), mucina de inmunoglobulina de células T-3 (TIM-3), grupo de diferenciación 152 (CTLA- 4), glicoproteínas heterodiméricas de membrana (-DR) del antígeno leucocitario humano (HLA) y/o grupo de diferenciación 40 (CD40). Recolección de muestras de referencia y posteriores al tratamiento después de un ciclo de terapia (semana 10 +/- una semana).
Línea de base y post-tratamiento después de un curso de terapia (Semana 10 +/- una semana)
Porcentaje de células tumorales viables
Periodo de tiempo: Línea de base y post-tratamiento después de un curso de terapia (Semana 10 +/- una semana)
Se enviarán porciones de materiales de biopsia para confirmación de malignidad por sección congelada o sección permanente, es decir, cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinomas de esófago (Esc), células de mesotelioma pleural maligno (MPM) y porcentaje de células tumorales viables. Todos los análisis se basan en la adquisición de suficientes materiales.
Línea de base y post-tratamiento después de un curso de terapia (Semana 10 +/- una semana)
Cambios en genes, retrovirales endógenos (ERV), expresiones de ácido microrribonucleico (ARN), firmas de metilación de ácido desoxirribonucleico (ADN) y microambiente tumoral
Periodo de tiempo: Línea de base y post-tratamiento después de un curso de terapia (Semana 10 +/- una semana)
El tejido se procesará para obtener expresiones génicas, retrovirales endógenas y de microARN, y firmas de metilación del ADN utilizando técnicas cuantitativas de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR), nanocadenas, pirosecuenciación y PCR de gotitas digitales. Suero aislado para análisis de metilación focalizada. Si hay suficiente tejido disponible, otra porción se incrustará en parafina para experimentos de inmunotinción posteriores, centrándose en la expresión de genes centrándose en aquellas proteínas codificadas por genes que han sido identificados como claramente activados por la terapia epigenética. Si hay suficientes materiales presentes, se pueden realizar análisis adicionales más completos, incluido el análisis de inmunohistoquímica multiplex del microambiente tumoral, centrándose en los materiales de los participantes tratados con la dosis máxima tolerada. Todos los análisis se basan en la adquisición de suficientes materiales.
Línea de base y post-tratamiento después de un curso de terapia (Semana 10 +/- una semana)

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos graves y/o no graves evaluados según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0)
Periodo de tiempo: Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 2 meses/10 días, 10 meses/29 días, 20 meses/30 días para el primer, segundo y tercer grupo respectivamente.
Este es el número de participantes con eventos adversos graves y/o no graves evaluados por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v5.0). Un evento adverso no grave es cualquier evento médico adverso. Un evento adverso grave es un evento adverso o una sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con el medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para realizar las funciones normales de la vida, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en peligro al paciente. o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados mencionados anteriormente.
Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 2 meses/10 días, 10 meses/29 días, 20 meses/30 días para el primer, segundo y tercer grupo respectivamente.
Número de participantes con toxicidad hematológica limitante de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Primeros dos ciclos del Curso 1 de terapia
Una DLT es cualquier toxicidad de Grado 3 (grave) o mayor que no se puede atribuir a una causa distinta al tratamiento del estudio durante los dos primeros ciclos del Curso 1 de terapia, como la progresión de la enfermedad o una enfermedad intercurrente.
Primeros dos ciclos del Curso 1 de terapia

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: David S Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

11 de abril de 2018

Finalización primaria (Actual)

6 de octubre de 2021

Finalización del estudio (Actual)

26 de octubre de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

28 de julio de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de julio de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

31 de julio de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

31 de mayo de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

4 de mayo de 2023

Última verificación

1 de mayo de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 170140
  • 17-C-0140

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

.Todos los IPD registrados en el expediente médico se compartirán con los investigadores internos cuando lo soliciten. @@@@@@Además, todos los datos de secuenciación genómica a gran escala se compartirán con los suscriptores de dbGaP.

Marco de tiempo para compartir IPD

Datos clínicos disponibles durante el estudio y de forma indefinida.@@@@@@Genomic los datos están disponibles una vez que se cargan los datos genómicos según el plan GDS del protocolo mientras la base de datos esté activa.

Criterios de acceso compartido de IPD

Los datos clínicos estarán disponibles mediante suscripción a BTRIS y con el permiso del IP del estudio.@@@@@@Los datos genómicos están disponibles a través de dbGaP a través de solicitudes a los custodios de datos.

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDIO
  • SAVIA
  • CIF

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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