Decitabina oral e tetrahidrouridina como preparação epigenética para bloqueio do ponto de controle imunológico mediado por pembrolizumabe em pacientes com cânceres de pulmão de células não pequenas inoperáveis ​​ou irressecáveis ​​localmente avançados ou metastáticos e carcinomas de esôfago

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Histologicamente ou citologicamente confirmado, inoperável ou irressecável, localmente avançado ou metastático NSCLC ou cânceres esofágicos, incluindo Seiwert-Stein Tipo I e Tipo II da junção gastroesofágica (GEJ), ou MPM.
• Os pacientes com NSCLC sem tratamento sistêmico anterior ou aqueles com tratamento de primeira linha anterior, incluindo um inibidor de checkpoint imunológico, são elegíveis para o estudo.
• Os pacientes com cânceres de esôfago e junção gastroesofágica (GEJ) são potencialmente elegíveis para o estudo se tiverem recebido ou recusado terapia citotóxica padrão de primeira linha e terapia direcionada subsequente, se apropriado.
• Os pacientes com MPM são elegíveis para o estudo se tiverem recebido, recusado ou não forem elegíveis para quimioterapia de primeira linha.
• Os pacientes que receberam agentes desmetilantes de DNA ou inibidores de PD-1/PD-L1 para outra malignidade podem ser elegíveis para o estudo se não houver eventos relacionados à imunidade limitantes da dose e não houver evidência clínica de doença ou doença residual mínima que tenha estável há pelo menos três anos.

• Os pacientes devem ter análise da expressão de PD-L1 em ​​células cancerígenas quantificadas por análise imuno-histoquímica.

  • Os pacientes da Coorte 1 (aumento de dose) podem ter qualquer nível de expressão.
  • Os pacientes na Coorte 2 (Dose Exoansion: NSCLC com alto PD-L1) devem ter expressão maior ou igual a 50% nas células cancerígenas.
  • Os pacientes na Coorte 3 (expansão de dose: NSCLC com baixo PD-L1) devem ter 0-49% de expressão. Nota: Os pacientes nesta coorte devem ter recebido e recusado tratamento padrão de quimioterapia à base de platina
  • Os pacientes da Coorte 4 (Expansão de Dose: EsC) podem ter qualquer nível de expressão.
  • Os pacientes da Coorte 5 (Expansão de Dose: MPM) podem ter qualquer nível de expressão.
• Doença mensurável, conforme RECIST 1.1.
• Disposição para se submeter a biópsias tumorais, se acessíveis com segurança, de acordo com o critério do PI, antes e depois do tratamento.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de Decitabina (DAC) e Tetrahidrouridina (THU) em combinação com Pembrolizumabe em pacientes <18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos .
• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2
• Os pacientes devem estar sem evidência de doença miocárdica instável ou descompensada; e ter reserva pulmonar adequada evidenciada por VEF1 e DLCO maior ou igual a 35% do previsto; saturação de oxigênio igual ou superior a 90% em ar ambiente por oximetria de pulso ou ABG (a ser traçado se a oximetria de pulso < 90% em ar ambiente)
• Sem medicamentos imunossupressores, exceto corticosteróides não sistêmicos

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL (sem transfusão ou suporte de citocinas)
  • contagem absoluta de linfócitos maior ou igual a 800/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • PT não mais que 2 segundos acima do ULN
  • bilirrubina total < 1,5 X limite superior institucional de normal OU bilirrubina direta menor ou igual ao LSN para pacientes com bilirrubina total > 1,5 LSN
  • albumina sérica maior ou igual a 2,0 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 2,5 X LSN institucional
  • creatinina menor ou igual a 1,6 mg/ml OU depuração de creatinina (eGFR) maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional no momento em que o tratamento com DAC-THU e pembrolizumabe começa.
• Pacientes com histórico de metástases cerebrais, exceto aqueles com carcinomatose meníngea ou doença leptomeníngea, podem ser elegíveis para tratamento no mínimo 1 semana após a conclusão da radioterapia com faca gama ou cérebro total, ou 4 semanas após a ressecção cirúrgica da metástase cerebral, desde que a ressonância magnética pós-tratamento revele nenhuma evidência de doença ativa e nenhuma necessidade contínua de esteroides sistêmicos.
• Pacientes com evidência laboratorial de doença autoimune (p. FAN positivo ou anticoagulante lúpico) sem sintomas associados; vitiligo ou autoimunidade leve sem impacto na função dos órgãos, como Hashimoto ou psoríase, podem ser elegíveis para estudo.
• Os efeitos de DAC-THU e pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes antineoplásicos, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens que se envolvem em atividade sexual devem concordar em usar 2 formas de contracepção, pelo menos 1 das quais deve ser altamente eficaz (dispositivo intrauterino [DIU], hormonal, laqueadura tubária; não altamente eficaz inclui método de barreira) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 60 dias após a conclusão do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida, enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, o participante do estudo deve informar o médico do estudo imediatamente.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes com câncer que abrigam qualquer mutação direcionável para a qual existe terapia de primeira ou segunda linha aprovada, a menos que o tratamento padrão da terapia seja recusado.
• Doença cardiovascular / cerebrovascular clinicamente significativa como segue: acidente vascular cerebral / acidente vascular cerebral (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe de classificação da New York Heart Association maior ou igual a II), arritmia cardíaca grave, sangramento clinicamente significativo ou embolia pulmonar clinicamente significativa
• Hepatite A ativa, Hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) devido a efeitos desconhecidos do DAC-THU na imunidade sistêmica.
• Outra infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque DAC-THU pode ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com DACTHU, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com DAC-THU. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrada neste estudo.
• Pacientes que estão recebendo corticosteroides sistêmicos.
• Pacientes com histórico ou doença autoimune ativa, incluindo tireoidite, colite, nefrite, neuropatia ou pneumonite.
• Pacientes recebendo outro agente experimental.
• Uma malignidade adicional que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, câncer cervical ou anal in situ ou carcinoma ductal in situ
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Trombocitose definida como contagem de plaquetas >1.200.000/mcL.