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Decitabina orale e tetraidrouridina come priming epigenetico per il blocco del checkpoint immunitario mediato da pembrolizumab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile o non resecabile localmente avanzato o metastatico e carcinomi esofagei

4 maggio 2023 aggiornato da: David Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Valutazione di fase I/II della decitabina orale/tetraidrouridina come innesco epigenetico per il blocco del checkpoint immunitario di Pembrolizumab in tumori polmonari non a piccole cellule localmente avanzati o metastatici inoperabili, carcinomi esofagei o mesoteliomi pleurici

Sfondo:

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è il tipo più comune di carcinoma polmonare. Il cancro del polmone è la principale causa di morte per cancro negli Stati Uniti. La maggior parte delle persone affette da cancro ai polmoni si trova già nelle fasi avanzate della malattia quando si rivolge a un medico. I ricercatori vogliono vedere se la combinazione di un farmaco approvato con due nuovi farmaci può aiutare.

Obbiettivo:

Studiare se la tetraidrouridina-decitabina (THU-DAC) con pembrolizumab è sicura ed efficace nelle persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule che non può essere rimosso chirurgicamente.

Eleggibilità:

Persone di età pari o superiore a 18 anni con NSCLC che non può essere rimosso chirurgicamente

Design:

I partecipanti saranno selezionati con

  • Storia medica
  • Esame fisico
  • Esami del sangue e delle urine
  • Test di funzionalità cardiaca e polmonare

Potrebbero prelevare un piccolo campione di tumore (biopsia). Potrebbero avere scansioni del tumore.

Prima di iniziare il trattamento, i partecipanti ripeteranno i test di screening. Daranno anche un campione di feci.

Lo studio sarà condotto in cicli di 3 settimane per un massimo di 6 cicli.

  • I partecipanti assumeranno i 2 farmaci in studio per via orale 3-5 giorni a settimana.
  • I partecipanti riceveranno pembrolizumab in una vena per 30 minuti 1 giorno ogni ciclo.

I partecipanti terranno un diario dei farmaci in studio.

Durante il ciclo 1, ai partecipanti verrà prelevato più volte il sangue nei giorni 1 e 2.

Ogni 3 cicli, i partecipanti ripeteranno i test di screening.

I partecipanti avranno una biopsia tumorale obbligatoria.

Al termine del trattamento, i partecipanti avranno un esame fisico e esami del sangue.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Sfondo:

-Carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC), carcinomi esofagei (ESC) e tumori maligni

I mesoteliomi pleurici (MPM) rappresentano circa 185.000 decessi all'anno negli Stati Uniti, con oltre due terzi dei pazienti che presentano una malattia avanzata e incurabile. La chemioterapia di prima linea a base di platino per NSCLC avanzato, EsC o MPM produce nella migliore delle ipotesi risposte transitorie, con la maggior parte dei pazienti che soccombe alla malattia entro 12-16 mesi dalla diagnosi.

  • Recenti studi clinici randomizzati hanno dimostrato tassi di risposta di circa il 20% in pazienti non selezionati con NSCLC avanzato o EsC e quasi il 45% in pazienti con tumori che presentano un'espressione ad alto livello del ligando della morte programmata 1 (PD-L1) dopo la somministrazione di pembrolizumab, un monoclonale umanizzato anticorpo anti-PD-1.
  • Circa il 17% dei pazienti MPM non selezionati ha mostrato risposte obiettive

dopo la somministrazione di pembrolizumab o altri inibitori del PD-1.

  • Studi preclinici hanno dimostrato che i farmaci epigenetici come gli agenti demetilanti del DNA e gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) possono innescare le cellule tumorali e i microambienti tumorali, migliorando così l'efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario.
  • Sebbene sia un potente agente demetilante del DNA, la decitabina ha una scarsa biodisponibilità e una distribuzione incoerente nei tumori solidi a causa della rapida inattivazione da parte della citidina deaminasi (CDA) che è presente in livelli elevati in molti organi.
  • Studi recenti su roditori e primati non umani, nonché uno studio clinico di fase 1 (NCT#01685515) su pazienti con anemia falciforme hanno dimostrato che la tetraidrouridina orale (THU), un inibitore del CDA, migliora significativamente la biodisponibilità/distribuzione dei tessuti solidi di DAC orale a basso dosaggio, migliorando così la demetilazione sistemica del DNA con tossicità accettabili.
  • I risultati preliminari di recenti studi clinici suggeriscono che il DAC-THU orale può aumentare la frequenza e l'entità delle risposte agli inibitori del checkpoint immunitario nei pazienti con carcinoma polmonare con espressione di PD-L1 intratumorale bassa o assente.
  • Questi dati supportano un'ulteriore valutazione di DAC-THU orale in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario per la terapia delle neoplasie toraciche.

Obiettivi:

Fase I

-Definire la farmacocinetica, le tossicità e la dose massima tollerata di DAC-THU orale in combinazione con pembrolizumab in pazienti con NSCLC, EsC o MPM localmente avanzato o metastatico inoperabile o non resecabile.

Fase II

- Determinare la risposta clinica in base ai criteri RECIST al DAC-THU orale in combinazione con pembrolizumab in pazienti con NSCLC inoperabile o non resecabile, localmente avanzato o metastatico, EsC o MPM.

Eleggibilità:

Criterio di inclusione

  • - Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni con NSCLC, EsC o MPM localmente avanzato o metastatico provato istologicamente o citologicamente, inoperabile o non resecabile.
  • Malattia misurabile.
  • Sono ammissibili i pazienti con alta espressione di PD-L1 ((Bullet) 50%) e bassa espressione di PD-L1 (0-49%) nelle cellule tumorali mediante immunoistochimica.
  • I pazienti con NSCLC senza precedente trattamento sistemico o quelli con precedente trattamento di prima linea, incluso un inibitore del checkpoint immunitario, sono eleggibili per lo studio.
  • Sono ammissibili i pazienti MPM che hanno ricevuto, rifiutato o non sono idonei alla chemioterapia di prima linea.
  • Sono ammissibili i pazienti con EsC inclusi i carcinomi della giunzione gastro-esofagea (GEJ) di tipo I e di tipo II di Seiwert-Stein che hanno ricevuto o rifiutato la terapia standard di prima linea e/o la terapia mirata.
  • I pazienti che hanno ricevuto agenti demetilanti del DNA o inibitori PD-1/PD-L1 per un altro tumore maligno possono essere eleggibili per lo studio se non si sono verificati eventi immuno-correlati dose-limitanti e non vi è stata alcuna evidenza clinica di malattia o minima malattia residua che ha stabile da almeno tre anni.
  • Disponibilità a sottoporsi a biopsie tumorali se accessibili in modo sicuro a discrezione del PI prima e dopo il trattamento.
  • Stato delle prestazioni ECOG 0 2.
  • Nessuna evidenza di malattia miocardica instabile o scompensata; adeguata riserva polmonare.
  • Adeguata funzionalità renale, epatica ed ematopoietica.

Criteri di esclusione

  • Pazienti con qualsiasi mutazione target per la quale è stata approvata una terapia di prima o seconda linea.
  • Gravi condizioni cardiovascolari.
  • Epatite attiva A, epatite B o epatite C.
  • Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
  • Altre infezioni attive che richiedono una terapia sistemica.
  • Donne incinte o che allattano.
  • Pazienti che stanno ricevendo corticosteroidi sistemici.
  • Pazienti che ricevono un altro agente sperimentale.
  • Un'altra neoplasia.

Design:

  • Il componente di Fase I sarà un disegno standard 3+3 che combina espressori alti e bassi di PD-L1 con aumento della dose incrementale di DAC-THU orale per definire MTD.
  • Il disegno Simon a 2 stadi per gli studi di Fase II verrà utilizzato per determinare la risposta clinica all'MTD.
  • I pazienti riceveranno DAC-THU- orale su T-W per due settimane su 3 per 9 settimane
  • Pembrolizumab verrà somministrato mercoledì, giovedì o venerdì a una dose endovenosa fissa di 200 mg ogni 3 settimane.
  • Un ciclo è di tre settimane; un corso è di 9 settimane. Valutazione del trattamento utilizzando RECIST 1.1 ogni 10 +/- 1 settimane.
  • Quei pazienti che mostrano progressione della malattia o tossicità inaccettabili verranno rimossi dallo studio. Ai pazienti che presentano malattia stabile o regressione della malattia verrà offerto un ulteriore ciclo di terapia seguito dalla valutazione del trattamento. Il trattamento continuerà in questo modo fino a quando non saranno soddisfatti i criteri fuori dallo studio.
  • Una volta identificato il MTD per DAC/THU, il livello di dose MTD sarà ampliato di 4 pazienti per confermarne la sicurezza. Quindi, includendo questi 10 pazienti all'MTD, un totale di 10 pazienti con NSCLC con alta (50% o superiore) espressione intratumorale di PD-L1 e 10 pazienti con NSCLC con bassa (0-49%) espressione intratumorale di PL-L1 saranno accumulati per la prima fase di ciascuna delle due coorti separate di Fase II utilizzando i singoli progetti ottimali di Simon. Se 5 o più pazienti dei 10 pazienti con NSCLC di primo stadio nella coorte con PD-L1 elevato rispondono al trattamento, la coorte verrà ampliata a 23 pazienti. Se 11 su 23 di questi pazienti rispondono al trattamento, lo studio sarà considerato positivo per NSCLC con elevata espressione di PD-L1. Se 2 o più dei 10 pazienti con NSCLC di primo stadio nella coorte a bassa espressione di PD-L1 rispondono al trattamento, la coorte verrà ampliata a 29 pazienti. Se 6 o più di questi 29 pazienti manifestano una risposta, lo studio sarà considerato positivo per NSCLC con bassa espressione di PD-L1. Fino a 10 pazienti EsC, compresi quelli considerati parte della componente di Fase I dopo l'identificazione dell'MTD, saranno arruolati in una coorte separata per esaminare le risposte a DAC-THU/pembrolizumab all'MTD. Se 2 o più di questi 10 pazienti con EsC rispondono al trattamento, questi risultati potrebbero giustificare un emendamento o uno studio di fase II separato per determinare i tassi di risposta a DAC-THU/pembrolizumab nei pazienti con EsC. Allo stesso modo, se 2 o più pazienti con MPM su 10 rispondono al trattamento, questi risultati possono giustificare un emendamento o uno studio di fase II separato per determinare i tassi di risposta a DACTHU/pembrolizumab nel MPM.
  • Le biopsie delle lesioni indice saranno ottenute al basale e alla valutazione del trattamento dopo il primo ciclo di terapia per l'analisi degli endpoint farmacodinamici.
  • I pazienti saranno seguiti per la tossicità per almeno 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento, l'inizio di un nuovo trattamento antitumorale o fino alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

9

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 99 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

  • CRITERIO DI INCLUSIONE:
  • NSCLC confermato istologicamente o citologicamente, inoperabile o non resecabile, localmente avanzato o metastatico o tumori esofagei inclusi i carcinomi della giunzione gastro-esofagea (GEJ) di tipo I e di tipo II di Seiwert-Stein o MPM.
  • I pazienti con NSCLC senza precedente trattamento sistemico o quelli con precedente trattamento di prima linea, incluso un inibitore del checkpoint immunitario, sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con tumori dell'esofago e della giunzione gastro-esofagea (GEJ) sono potenzialmente eleggibili per lo studio se hanno ricevuto o rifiutato la terapia citotossica standard di prima linea e la successiva terapia mirata se appropriata.
  • I pazienti con MPM sono idonei allo studio se hanno ricevuto, rifiutato o non sono idonei per la chemioterapia di prima linea.
  • I pazienti che hanno ricevuto agenti demetilanti del DNA o inibitori PD-1/PD-L1 per un altro tumore maligno possono essere eleggibili per lo studio se non si sono verificati eventi immuno-correlati dose-limitanti e non vi è stata alcuna evidenza clinica di malattia o minima malattia residua che ha stabile da almeno tre anni.

  • I pazienti devono avere un'analisi dell'espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali quantificata mediante analisi immunoistochimica.

    • I pazienti nella Coorte 1 (aumento della dose) possono avere qualsiasi livello di espressione.
    • I pazienti nella coorte 2 (Dose Exoansion: NSCLC con PD-L1 elevato) devono avere un'espressione maggiore o uguale al 50% nelle cellule tumorali.
    • I pazienti nella coorte 3 (espansione della dose: NSCLC con basso PD-L1) devono avere un'espressione compresa tra 0 e 49%. Nota: ai pazienti di questa coorte deve essere stata offerta e rifiutata la chemioterapia standard a base di platino
    • I pazienti nella Coorte 4 (Espansione della dose: EsC) possono avere qualsiasi livello di espressione.
    • I pazienti nella coorte 5 (espansione della dose: MPM) possono avere qualsiasi livello di espressione.
  • Malattia misurabile, secondo RECIST 1.1.
  • Disponibilità a sottoporsi a biopsie tumorali se accessibili in modo sicuro a discrezione del PI prima e dopo il trattamento.
  • Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di Decitabina (DAC) e Tetraidrouridina (THU) in combinazione con Pembrolizumab in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici .
  • Performance status ECOG inferiore o uguale a 2
  • I pazienti devono essere senza evidenza di malattia miocardica instabile o scompensata; e deve avere un'adeguata riserva polmonare evidenziata da FEV1 e DLCO maggiore o uguale al 35% previsto; saturazione di ossigeno uguale o superiore al 90% in aria ambiente mediante pulsossimetria o emogasanalisi (da tracciare se pulsossimetria < 90% in aria ambiente)
  • Nessun farmaco immunosoppressore ad eccezione dei corticosteroidi non sistemici

  • I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
    • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL (senza trasfusione o supporto di citochine)
    • conta linfocitaria assoluta maggiore o uguale a 800/mcL
    • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
    • PT non più di 2 secondi sopra l'ULN
    • bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma OPPURE bilirubina diretta inferiore o uguale all'ULN per i pazienti con bilirubina totale > 1,5 ULN
    • albumina sierica maggiore o uguale a 2,0 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 2,5 volte l'ULN istituzionale
    • creatinina minore o uguale a 1,6 mg/ml OPPURE clearance della creatinina (eGFR) maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra della norma istituzionale al momento dell'inizio del trattamento con DAC-THU e pembrolizumab.
  • I pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli con carcinomatosi meningea o malattia leptomeningea, possono essere idonei al trattamento almeno 1 settimana dopo il completamento della gamma knife o della radioterapia dell'intero cervello, o 4 settimane dopo la resezione chirurgica delle metastasi cerebrali, a condizione che la scansione RM post-trattamento riveli nessuna evidenza di malattia attiva e nessuna necessità continua di steroidi sistemici.
  • Pazienti con evidenza di laboratorio di malattia autoimmune (ad es. ANA positivo o lupus anticoagulante) senza sintomi associati; la vitiligine o una lieve autoimmunità che non influisce sulla funzione degli organi, come Hashimoto o la psoriasi, possono essere ammissibili allo studio.
  • Gli effetti di DAC-THU e pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antineoplastici e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini che intraprendono attività sessuali devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione di cui almeno 1 deve essere altamente efficace (dispositivo intrauterino [IUD], ormonale, legatura delle tube; non altamente efficace include il metodo di barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 60 giorni dopo il completamento del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta, o sospetta di esserlo, mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, il partecipante allo studio deve informare immediatamente il medico dello studio.
  • Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

  • Pazienti con tumori che ospitano qualsiasi mutazione mirata per la quale è stata approvata una terapia di prima o seconda linea, a meno che non venga rifiutata la cura standard della terapia.
  • Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare clinicamente significativa come segue: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association maggiore di o uguale a II), grave aritmia cardiaca, sanguinamento clinicamente significativo o embolia polmonare clinicamente significativa
  • Epatite attiva A, Epatite B (ad es., HBsAg reattivo) o Epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato).
  • Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) a causa di effetti sconosciuti di DAC-THU sull'immunità sistemica.
  • Altre infezioni attive che richiedono una terapia sistemica.
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché DAC-THU può avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con DACTHU, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con DAC-THU. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
  • Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo all'ingresso in questo studio.
  • Pazienti che stanno ricevendo corticosteroidi sistemici.
  • Pazienti con anamnesi o malattia autoimmune attiva tra cui tiroidite, colite, nefrite, neuropatia o polmonite.
  • Pazienti che ricevono un altro agente sperimentale.
  • Un ulteriore tumore maligno che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa, o cancro cervicale o anale in situ o carcinoma duttale in situ
  • Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, in il parere del ricercatore curante.
  • Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
  • Trombocitosi definita come conta piastrinica >1.200.000/mcL.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: 1/Aumento della dose
Decitabina (DAC)-Tetraidrouridina (THU) + pembrolizumab a dosi crescenti
Droga: Decitabina (DAC)
Somministrato per via orale in due giorni consecutivi (preferibilmente martedì e mercoledì) per due settimane su tre x 9 settimane
Altri nomi:
  • Dacogeno
Droga: Tetraidrouridina (GIO)
Somministrato per via orale in due giorni consecutivi (preferibilmente martedì e mercoledì) per due settimane su tre x 9 settimane
Droga: Pembrolizumab
200 mg per via endovenosa (IV) una volta al giorno ogni mercoledì, giovedì o venerdì ogni 3 settimane.
Altri nomi:
  • Chiavetruda
Sperimentale: 2/Espansione della dose
Decitabina (DAC)-Tetraidrouridina (THU) + pembrolizumab alla dose stabilita nel Braccio 1
Droga: Decitabina (DAC)
Somministrato per via orale in due giorni consecutivi (preferibilmente martedì e mercoledì) per due settimane su tre x 9 settimane
Altri nomi:
  • Dacogeno
Droga: Tetraidrouridina (GIO)
Somministrato per via orale in due giorni consecutivi (preferibilmente martedì e mercoledì) per due settimane su tre x 9 settimane
Droga: Pembrolizumab
200 mg per via endovenosa (IV) una volta al giorno ogni mercoledì, giovedì o venerdì ogni 3 settimane.
Altri nomi:
  • Chiavetruda

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta complessivo
Lasso di tempo: Ogni 10 settimane (± 1 settimana) fino a quando non viene soddisfatta la progressione della malattia o tossicità inaccettabile o criteri fuori dallo studio. Partecipante più lungo allo studio 11 mesi.
Il tasso di risposta globale è stato misurato utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 per determinare se la combinazione di decitabina e tetraidrouridina è associata a un tasso di risposta che supera quello del solo pembrolizumab nei partecipanti che hanno programmato il ligando della morte 1. PD-L1) espressione di almeno il 50% e quelli che non lo fanno. La risposta completa (CR) è la scomparsa di tutte le lesioni target. La risposta parziale (PR) è una diminuzione di almeno il 30% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma dei diametri basali. La malattia stabile (SD) non è né un restringimento sufficiente per qualificarsi per PR né un aumento sufficiente per qualificarsi per PD, prendendo come riferimento la somma dei diametri più piccola durante lo studio. La malattia progressiva (PD) è un aumento di almeno il 20% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma più piccola studiata. Anche la comparsa di una o più nuove lesioni è considerata progressione.
Ogni 10 settimane (± 1 settimana) fino a quando non viene soddisfatta la progressione della malattia o tossicità inaccettabile o criteri fuori dallo studio. Partecipante più lungo allo studio 11 mesi.
Dose massima tollerata (MTD) di Decitabina
Lasso di tempo: Entro le prime 6 settimane (due cicli)
La dose massima tollerata (MTD) è la dose massima alla quale meno di un terzo dei partecipanti sperimenta tossicità limitante la dose (DLT) entro le prime 6 settimane (due cicli) di terapia con decitabina e tetraidrouridina. Se uno dei tre pazienti a un determinato livello di dose manifesta DLT, fino a tre pazienti aggiuntivi verranno trattati a questo livello di dose. Se solo uno dei sei pazienti presenta DLT, i pazienti successivi verranno arruolati nel successivo livello di dose più elevato. Non appena due pazienti a un dato livello di dose sviluppano DLT, non verranno inseriti altri pazienti a quel livello. I pazienti successivi verranno accumulati nel livello di dose precedente; se la DLT viene osservata in meno di due dei sei pazienti trattati a questo livello inferiore, questa dose rappresenterà la dose massima tollerata (MTD). Una DLT è qualsiasi tossicità di Grado 3 o superiore che non può essere attribuita a una causa diversa dal trattamento in studio durante i primi due cicli del Corso 1 di terapia come progressione della malattia o malattia intercorrente.
Entro le prime 6 settimane (due cicli)
Dose massima tollerata (MTD) di tetraidrouridina
Lasso di tempo: Entro le prime 6 settimane (due cicli)
La dose massima tollerata (MTD) è la dose massima alla quale meno di un terzo dei partecipanti sperimenta tossicità limitante la dose (DLT) entro le prime 6 settimane (due cicli) di terapia con decitabina e tetraidrouridina. Se uno dei tre pazienti a un determinato livello di dose manifesta DLT, fino a tre pazienti aggiuntivi verranno trattati a questo livello di dose. Se solo uno dei sei pazienti presenta DLT, i pazienti successivi verranno arruolati nel successivo livello di dose più elevato. Non appena due pazienti a un dato livello di dose sviluppano DLT, non verranno inseriti altri pazienti a quel livello. I pazienti successivi verranno accumulati nel livello di dose precedente; se la DLT viene osservata in meno di due dei sei pazienti trattati a questo livello inferiore, questa dose rappresenterà la dose massima tollerata (MTD). Una DLT è qualsiasi tossicità di Grado 3 o superiore che non può essere attribuita a una causa diversa dal trattamento in studio durante i primi due cicli del Corso 1 di terapia come progressione della malattia o malattia intercorrente.
Entro le prime 6 settimane (due cicli)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cambiamenti nelle cellule tumorali circolanti (CTC)
Lasso di tempo: Basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana)
Il sangue periferico sarà raccolto per correlare i cambiamenti nelle cellule tumorali circolanti con la risposta clinica. Le CTC saranno valutate utilizzando l'arricchimento ferrofluidico e il rilevamento citometrico a flusso multiparametrico. Raccolta dei campioni al basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana).
Basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana)
Cambiamenti nei sottoinsiemi di cellule immunitarie nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC)
Lasso di tempo: Basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana)
Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) saranno valutate utilizzando la citometria a flusso multiparametro per sottoinsiemi immunitari inclusi ma non necessariamente limitati a Treg, cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), effettori e cluster esaurito di differenziazione 4 (CD4 +), linfociti T citotossici (CD8 + ) Cellule T e cluster di monociti di differenziazione 14 (CD14 +). La valutazione includerà marcatori funzionali, ovvero proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1), ligando di morte programmata 1 (PD-L1), immunoglobulina delle cellule T mucina-3 (TIM-3), cluster di differenziazione 152 (CTLA- 4), antigene leucocitario umano (HLA) glicoproteine ​​eterodimeriche di membrana (-DR) e/o cluster di differenziazione 40 (CD40). Raccolta dei campioni al basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana).
Basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana)
Percentuale di cellule tumorali vitali
Lasso di tempo: Basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana)
Porzioni di materiale bioptico verranno inviate per la sezione congelata o la sezione permanente conferma di malignità, ovvero tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC), carcinomi esofagei (Esc), cellule di mesotelioma pleurico maligno (MPM) e percentuale di cellule tumorali vitali. Tutte le analisi si basano sull'acquisizione di materiali sufficienti.
Basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana)
Cambiamenti nelle espressioni di geni, retrovirali endogeni (ERV), microacido ribonucleico (RNA), firme di metilazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) e microambiente tumorale
Lasso di tempo: Basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana)
Il tessuto sarà processato per l'espressione di geni focalizzati, retrovirali endogeni e microRNA e firme di metilazione del DNA utilizzando tecniche di reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa quantitativa (RT-PCR), nanostring, pyrosequencing e tecniche di PCR con goccioline digitali. Isolare il siero per l'analisi mirata della metilazione. Se è disponibile tessuto sufficiente, un'altra porzione verrà inclusa in paraffina per successivi esperimenti di immunocolorazione, concentrandosi sull'espressione di geni concentrandosi su quelle proteine ​​codificate da geni che sono stati identificati per essere chiaramente attivati ​​dalla terapia epigenetica. Se sono presenti materiali sufficienti, è possibile eseguire ulteriori analisi più complete, inclusa l'analisi immunoistochimica multiplex del microambiente tumorale, concentrandosi sui materiali dei partecipanti trattati alla dose massima tollerata. Tutte le analisi si basano sull'acquisizione di materiali sufficienti.
Basale e post-trattamento dopo un ciclo di terapia (settimana 10 +/- una settimana)

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con eventi avversi gravi e/o non gravi valutati in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE v5.0)
Lasso di tempo: Data di firma del consenso al trattamento fino alla fine dello studio, circa 2 mesi/10 giorni, 10 mesi/29 giorni, 20 mesi/30 giorni rispettivamente per il primo, secondo e terzo gruppo.
Ecco il numero di partecipanti con eventi avversi gravi e/o non gravi valutati dai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0). Un evento avverso non grave è qualsiasi evento medico sfavorevole. Un evento avverso grave è un evento avverso o una sospetta reazione avversa che provoca la morte, un'esperienza avversa al farmaco pericolosa per la vita, il ricovero in ospedale, l'interruzione della capacità di condurre le normali funzioni vitali, un'anomalia congenita/difetto alla nascita o eventi medici importanti che mettono a rischio il paziente o soggetto e può richiedere un intervento medico o chirurgico per prevenire uno dei precedenti esiti citati.
Data di firma del consenso al trattamento fino alla fine dello studio, circa 2 mesi/10 giorni, 10 mesi/29 giorni, 20 mesi/30 giorni rispettivamente per il primo, secondo e terzo gruppo.
Numero di partecipanti con tossicità ematologica limitante la dose (DLT)
Lasso di tempo: Primi due cicli del Corso 1 di terapia
Una DLT è qualsiasi tossicità di Grado 3 (grave) o superiore che non può essere attribuita a una causa diversa dal trattamento in studio durante i primi due cicli del Corso 1 di terapia come progressione della malattia o malattia intercorrente.
Primi due cicli del Corso 1 di terapia

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: David S Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

11 aprile 2018

Completamento primario (Effettivo)

6 ottobre 2021

Completamento dello studio (Effettivo)

26 ottobre 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 luglio 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

28 luglio 2017

Primo Inserito (Effettivo)

31 luglio 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

31 maggio 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

4 maggio 2023

Ultimo verificato

1 maggio 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 170140
  • 17-C-0140

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

.Tutti gli IPD registrati nella cartella clinica saranno condivisi con gli investigatori intramurali su richiesta. @@@@@@Inoltre, tutti i dati di sequenziamento genomico su larga scala saranno condivisi con gli abbonati a dbGaP.

Periodo di condivisione IPD

Dati clinici disponibili durante lo studio ea tempo indeterminato.@@@@@@Genomic i dati sono disponibili una volta caricati i dati genomici per piano GDS del protocollo per tutto il tempo in cui il database è attivo.

Criteri di accesso alla condivisione IPD

I dati clinici saranno resi disponibili tramite abbonamento a BTRIS e con il permesso del PI dello studio.@@@@@@I dati genomici sono resi disponibili tramite dbGaP tramite richieste ai custodi dei dati.

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • ICF

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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