Oral decitabin og tetrahydrouridin som epigenetisk priming for, Pembrolizumab-mediert immunkontrollpunktblokade hos pasienter med inoperable eller ikke-opererbare lokalt avanserte eller metastatiske ikke-småcellet lungekreft og spiserørskarsinomer

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Histologisk eller cytologisk bekreftet, inoperabel eller ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk NSCLC eller esophageal cancer inkludert Seiwert-Stein Type I og Type II gastro-esophageal junction (GEJ) karsinomer, eller MPM.
• NSCLC-pasienter uten tidligere systemisk behandling eller de med tidligere førstelinjebehandling inkludert en immunsjekkpunkthemmer, er kvalifisert for studier.
• Pasienter med kreft i esophageal og gastro-esophageal junction (GEJ) er potensielt kvalifisert for studier hvis de har mottatt eller nektet førstelinje standardbehandling cellegiftbehandling, og påfølgende målrettet behandling hvis det er aktuelt.
• Pasienter med MPM er kvalifisert for studier hvis de har mottatt, nektet eller ikke er kvalifisert for førstelinjekjemoterapi.
• Pasienter som mottok DNA-demetylerende midler eller PD-1/PD-L1-hemmere for en annen malignitet kan være kvalifisert for studie hvis det ikke var noen dosebegrensende immunrelaterte hendelser, og det har enten ikke vært klinisk bevis på sykdom eller minimal gjenværende sykdom som har vært stabil i minst tre år.

• Pasienter må ha analyse av PD-L1-ekspresjon i kreftceller kvantifisert ved immunhistokjemianalyse.

  • Pasienter i kohort 1 (doseeskalering) kan ha et hvilket som helst uttrykksnivå.
  • Pasienter i kohort 2 (doseeksoansjon: NSCLC med høy PD-L1) må ha mer enn eller lik 50 % ekspresjon i kreftceller.
  • Pasienter i kohort 3 (doseutvidelse: NSCLC med lav PD-L1) må ha 0-49 % ekspresjon. Merk: Pasienter i denne kohorten må ha blitt tilbudt og nektet standardbehandling platinabasert kjemoterapi
  • Pasienter i kohort 4 (doseutvidelse: EsC) kan ha et hvilket som helst uttrykksnivå.
  • Pasienter i kohort 5 (doseutvidelse: MPM) kan ha et hvilket som helst uttrykksnivå.
• Målbar sykdom, per RECIST 1.1.
• Vilje til å gjennomgå tumorbiopsier hvis det er trygt tilgjengelig etter PI-skjønn før og etter behandling.
• Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av Decitabine (DAC) og Tetrahydrouridin (THU) i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier .
• ECOG-ytelsesstatus på mindre enn eller lik 2
• Pasienter må være uten tegn på ustabil eller dekompensert myokardsykdom; og må ha tilstrekkelig lungereserve bevist av FEV1 og DLCO større enn eller lik 35 % forutsagt; oksygenmetning lik eller større enn 90 % på romluft ved pulsoksymetri eller ABG (tegnes hvis pulsoksymetri < 90 % på romluft)
• Ingen immundempende medisiner bortsett fra ikke-systemiske kortikosteroider

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL (uten transfusjon eller cytokinstøtte)
  • absolutt lymfocyttantall større enn eller lik 800/mcL
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • PT ikke mer enn 2 sekunder over ULN
  • total bilirubin < 1,5 X institusjonell øvre grense for normal normal ELLER direkte bilirubin mindre enn eller lik ULN for pasienter med total bilirubin > 1,5 ULN
  • serumalbumin større enn eller lik 2,0 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn eller lik 2,5 X institusjonell ULN
  • kreatinin mindre enn eller lik 1,6 mg/ml ELLER kreatininclearance (eGFR) større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal på tidspunktet for behandling med DAC-THU og pembrolizumab.
• Pasienter med hjernemetastaser i anamnesen unntatt de med meningeal karsinomatose eller leptomeningeal sykdom kan være kvalifisert for behandling minst 1 uke etter fullført gammakniv eller helhjernestrålebehandling, eller 4 uker etter kirurgisk reseksjon av hjernemetastase forutsatt at MR-skanning etter behandling avslører ingen tegn på aktiv sykdom, og ingen pågående behov for systemiske steroider.
• Pasienter med laboratoriebevis på autoimmun sykdom (f. positiv ANA eller lupus antikoagulant) uten tilknyttede symptomer; vitiligo eller mild autoimmunitet som ikke påvirker funksjonen til organer, som Hashimoto eller psoriasis, kan være kvalifisert for studier.
• Effekten av DAC-THU og pembrolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi antineoplastiske midler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn som deltar i seksuell aktivitet godta å bruke 2 former for prevensjon, hvorav minst 1 må være svært effektiv (intrauterin enhet [IUD], hormonell, tubal ligering; ikke svært effektiv inkluderer barrieremetode) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 60 dager etter fullført studiebehandling. Skulle en kvinne bli gravid, eller mistenke at hun er gravid, mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør studiedeltakeren informere studielegen umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter med kreft som bærer en målrettet mutasjon som det er godkjent første- eller andrelinjebehandling for, med mindre standardbehandling av terapi nektes.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær / cerebrovaskulær sykdom som følger: cerebral vaskulær ulykke / hjerneslag (< 6 måneder før registrering), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class høyere enn eller lik II), alvorlig hjertearytmi, klinisk signifikant blødning eller klinisk signifikant lungeemboli
• Aktiv hepatitt A, hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom på grunn av ukjente effekter av DAC-THU på systemisk immunitet.
• Annen aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi DAC-THU kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med DACTHU, bør amming avbrytes hvis mor behandles med DAC-THU. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater, og etter utforskerens vurdering vil gjøre pasienten uegnet for innreise inn i denne studien.
• Pasienter som får systemiske kortikosteroider.
• Pasienter med tidligere eller aktiv autoimmun sykdom inkludert tyreoiditt, kolitt, nefritt, nevropati eller pneumonitt.
• Pasienter som får et annet undersøkelsesmiddel.
• En ekstra malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi, eller in-situ cervical eller anal cancer, eller ductal carcinoma in-situ
• Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele prøveperioden, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurderingen fra den behandlende etterforskeren.
• Psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Trombocytose definert som antall blodplater >1 200 000/mcL.