수술 불가능하거나 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 및 식도암 환자에서 Pembrolizumab 매개 면역 체크포인트 차단에 대한 후생유전학적 프라이밍으로서 경구 데시타빈 및 테트라히드로우리딘

배경:

-비소세포폐암(NSCLC) 식도암(EsC) 및 악성

흉막 중피종(MPM)은 미국에서 매년 약 185,000명의 사망을 초래하며, 환자의 2/3 이상이 진행된 불치병을 나타냅니다. 진행성 NSCLC, EsC 또는 MPM에 대한 1차 백금 기반 화학요법은 기껏해야 일시적인 반응을 일으키며 대부분의 환자는 진단 후 12-16개월 이내에 질병에 굴복합니다.

• 최근의 무작위 임상 시험에서 선택되지 않은 진행성 NSCLC 또는 EsC 환자의 반응률은 약 20%, 인간화 단일클론 제제인 펨브롤리주맙 투여 후 높은 수준의 PD-L1(programd death ligand 1) 발현을 보이는 종양 환자의 반응률은 거의 45%인 것으로 나타났습니다. 항 PD-1 항체.
• 선택되지 않은 MPM 환자의 약 17%가 객관적인 반응을 보였습니다.

pembrolizumab 또는 다른 PD-1 억제제 투여 후.

• 전임상 연구에서는 DNA 탈메틸화제 및 HDAC(히스톤 데아세틸라제) 억제제와 같은 후생유전학적 약물이 암세포 및 종양 미세 환경을 프라이밍하여 면역 체크포인트 억제제의 효능을 향상시킬 수 있음을 입증했습니다.
• 강력한 DNA 탈메틸화제이지만 데시타빈은 많은 기관에서 높은 수준으로 존재하는 시티딘 데아미나제(CDA)에 의한 빠른 불활성화로 인해 생체이용률이 낮고 고형 종양에서 일관되지 않은 분포를 보입니다.
• 설치류 및 비인간 영장류에 대한 최근 연구와 낫적혈구병 환자에 대한 임상 1상 시험(NCT#01685515)에서 CDA 억제제인 ​​경구용 테트라하이드로우리딘(THU)이 생체이용률/고형 조직 분포를 크게 향상시키는 것으로 나타났습니다. 저용량 경구 DAC의 허용 가능한 독성으로 전신 DNA 탈메틸화를 강화합니다.
• 최근 임상 시험의 예비 결과는 경구용 DAC-THU가 종양 내 PD-L1 발현이 낮거나 없는 폐암 환자에서 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응의 빈도와 크기를 증가시킬 수 있음을 시사합니다.
• 이러한 데이터는 흉부 악성 종양의 치료를 위해 면역 체크포인트 억제제와 함께 경구용 DAC-THU의 추가 평가를 지원합니다.

목표:

1단계

- 수술이 불가능하거나 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC, EsC 또는 MPM 환자에서 펨브롤리주맙과 병용한 경구용 DAC-THU의 약동학, 독성 및 최대 내약 용량을 정의합니다.

2단계

-수술 불가능하거나 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC, EsC 또는 MPM 환자에서 펨브롤리주맙과 병용한 경구 DAC-THU에 대한 RECIST 기준에 따른 임상 반응을 결정하기 위해.

적임:

포함 기준

• 남성 또는 여성, 18세 이상의 조직학적 또는 세포학적 입증, 수술 불가능 또는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC, EsC 또는 MPM.
• 측정 가능한 질병.
• 면역조직화학에 의해 암세포에서 PD-L1 발현이 높고((Bullet) 50%) PD-L1 발현이 낮은(0-49%) 환자가 적합합니다.
• 사전 전신 치료가 없는 NSCLC 환자 또는 면역 체크포인트 억제제를 포함한 사전 1차 치료가 있는 환자는 연구 대상입니다.
• 1차 화학요법을 받았거나 거부했거나 부적격한 MPM 환자가 자격이 있습니다.
• Seiwert-Stein 유형 I 및 유형 II 위식도 접합부(GEJ) 암종을 포함하여 표준 치료 1차 요법 및/또는 표적 요법을 받았거나 거부한 EsC 환자가 자격이 있습니다.
• 다른 악성 종양에 대해 DNA 탈메틸화제 또는 PD-1/PD-L1 억제제를 투여받은 환자는 용량 제한 면역 관련 사건이 없고 질병의 임상적 증거가 없거나 최소 잔류 질병이 있는 경우 연구에 적합할 수 있습니다. 최소 3년 동안 안정적이었습니다.
• 치료 전후에 PI 재량에 따라 안전하게 접근할 수 있는 경우 종양 생검을 받을 의향.
• ECOG 수행 상태 0 2.
• 불안정하거나 보상되지 않는 심근 질환의 증거가 없습니다. 적절한 폐 예비.
• 적절한 신장, 간 및 조혈 기능.

제외 기준

• 승인된 1차 또는 2차 요법이 있는 표적 돌연변이가 있는 환자.
• 심각한 심혈관 질환.
• 활동성 A형 간염, B형 간염 또는 C형 간염.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병.
• 전신 요법이 필요한 기타 활동성 감염.
• 임신 또는 모유 수유 여성.
• 전신 코르티코스테로이드를 투여받는 환자.
• 다른 조사 대상자를 받는 환자.
• 또 다른 악성종양.

설계:

• 1상 구성 요소는 MTD를 정의하기 위해 경구용 DAC-THU의 점증적 용량 증량과 높음 및 낮음 PD-L1 익스프레서를 결합하는 표준 3+3 디자인이 될 것입니다.
• II상 연구를 위한 Simon 2단계 설계는 MTD에서 임상 반응을 결정하는 데 사용될 것입니다.
• 환자는 9주 동안 매 3주 중 2주 동안 T-W에서 경구 DAC-THU-를 받게 됩니다.
• Pembrolizumab은 수요일, 목요일 또는 금요일에 3주마다 200mg의 고정 정맥 주사 용량으로 투여됩니다.
• 한 주기는 3주입니다. 한 과정은 9주입니다. 10 +/- 1주마다 RECIST 1.1을 사용한 치료 평가.
• 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성을 나타내는 환자는 연구에서 제외됩니다. 안정적인 질병 또는 질병 퇴행을 보이는 환자에게는 치료 평가가 뒤따르는 추가 치료 과정이 제공됩니다. 연구 외 기준이 충족될 때까지 이러한 방식으로 치료를 계속할 것이다.
• DAC/THU에 대한 MTD가 확인되면 안전성을 확인하기 위해 MTD 용량 수준을 4명의 환자로 확대할 예정이다. 그런 다음, MTD에 있는 이들 10명의 환자를 포함하여, 종양내 PD-L1 발현이 높은(50% 이상) 비소세포폐암 환자 총 10명과 종양내 PL-L1 발현이 낮은(0-49%) 비소세포폐암 환자 10명이 개별 Simon 최적 디자인을 사용하는 2개의 개별 Phase II 코호트 각각의 첫 번째 단계. 높은 PD-L1 코호트의 1기 비소세포폐암 환자 10명 중 5명 이상이 치료에 반응하면 코호트는 23명으로 확대된다. 이 환자 23명 중 11명이 치료에 반응하면 임상시험은 PD-L1 발현이 높은 NSCLC에 대해 양성으로 간주됩니다. 저 PD-L1 발현 코호트의 1기 비소세포폐암 환자 10명 중 2명 이상이 치료에 반응하면 코호트는 29명으로 확대된다. 이 29명의 환자 중 6명 이상이 반응을 경험하면 임상시험은 PD-L1 발현이 낮은 NSCLC에 대해 양성으로 간주됩니다. MTD가 확인된 후 1상 구성 요소의 일부로 간주되는 환자를 포함하여 최대 10명의 EsC 환자가 MTD에서 DAC-THU/펨브롤리주맙에 대한 반응을 조사하기 위해 별도의 코호트에 등록됩니다. 이러한 10명의 EsC 환자 중 2명 이상이 치료에 반응하는 경우, 이러한 결과는 EsC 환자의 DAC-THU/펨브롤리주맙에 대한 반응률을 결정하기 위한 수정 또는 별도의 제2상 시험을 보증할 수 있습니다. 유사하게, 10명의 MPM 환자 중 2명 이상이 치료에 반응하는 경우, 이러한 결과는 MPM에서 DACTHU/펨브롤리주맙에 대한 반응률을 결정하기 위한 수정 또는 별도의 제2상 시험을 보증할 수 있습니다.
• 지표 병변의 생검은 약력학적 종점 분석을 위해 기준선 및 제1 치료 과정 후 치료 평가에서 얻어질 것이다.
• 환자는 치료 중단 후 최소 30일 동안, 새로운 항암 치료를 시작하거나 사망할 때까지(둘 중 먼저 발생하는 시점) 독성에 대해 추적됩니다.