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EGFR TKIに失敗し、脳および/またはLMSを有するT790M変異を有するNSCLC患者におけるAZD9291の研究

2021年8月8日 更新者：Myung-Ju Ahn、Samsung Medical Center

EGFR TKIに失敗し、脳および/または軟膜転移を伴うT790M変異を有する非小細胞肺癌（NSCLC）患者におけるAZD9291の非盲検多施設第II相試験

AZD9291 は、EGFR 突然変異および T790M 耐性突然変異を感作するが、野生型 EGFR を温存するために選択的な経口強力な不可逆的 EGFR TKI です。 前臨床研究は、AZD9291 が脳内で有意な曝露を示し、EGFR 変異脳転移に対する活性があることを示しています。 さらに、進行中の第 I 相試験では、脳転移患者を含む進行期 EGFR 変異 NSCLC 患者における AZD9291 の抗腫瘍活性が報告されています。 最近では、160 mg の用量の AZD9291 が、EGFR 変異 NSCLC による軟膜髄膜疾患の重度の前治療を受けた患者にも有望な有効性を示しました。 反応について評価可能な 11 人の患者のうち、6 人の患者が LM 画像の改善を示し、ベースラインで異常な神経学的検査を行った 7 人の患者のうち 3 人が症状の改善を示しました。 AZD9291 と比較して、他の第 3 世代 EGFR TKI、ロシレチニブまたは HM61713 は、NSCLC のほとんどの中枢神経系疾患で有効であると報告されていません。 さらに、AZD9291 を使用した以前の研究では、T790M 変異状態についての逸話的な症例シリーズまたは未確定のことが示されており、より体系的な研究が必要であることを示しています。

これらのデータに基づいて、研究者は、EGFR TKIに失敗し、脳および/または軟膜転移を起こしたT790M変異を有するNSCLC患者でAZD9291の第II相試験を実施する予定です。

調査の概要

状態

積極的、募集していない

条件

介入・治療

詳細な説明

  1. 一次エンドポイント

    • CNS -脳転移コホートにおける全奏効率（ORR）
    • 全生存期間 - 脳転移コホートの有無にかかわらず軟髄膜

  2. 二次エンドポイント

    • 全身疾患コントロール率 (DCR)
    • 脳の進行までの時間
    • BM コホートにおける無増悪生存期間 (PFS)
    • 全生存期間 (OS)
    • 有害事象（AE）
    • 組織、血漿または脳脊髄液 (CSF) における EGFR 変異/T790M の探索的解析
  3. 治療 AZD9291 160mg po 毎日 (28 日間の 1 サイクル)
  4. 総患者サンプルサイズ 適格な患者は、脳転移（BM）コホートと軟髄膜転移（LM）コホートの有無にかかわらず、2つのコホートに分けられます。 2 つの患者コホートは、異なる主要評価項目を使用します。

  5. BM コホート BM コホートの場合、主要な結果は全体的な反応 (CR+PR) です。 AZD9291 の全体的な応答率を P とします。 第 II 相 AURA および BLOOM 研究における AZD 9291 による脳または軟膜髄膜の播種における応答の予備データから、H0:P= 10% および H1:P = 30% という仮説を立てました。 BM コホートは、サイモンの最適な 2 段階計画を次のように使用します。

    ステージ 1: n1 = 18 人の患者を治療します。 r1 = 2 以下の患者が応答した場合、BM コホートを停止し、研究療法が無効であると結論付けます。 それ以外の場合は、ステージ 2 に進みます。

    ステージ 2: 追加の n2 = 17 人の患者を治療します。 累積 n1 + n2 = 35 人の患者の中で r = 6 以下の患者が反応した場合、研究療法は効果がないと結論付けます。 それ以外の場合は、さらなる調査のために研究療法を受け入れます。

    この計画では、P0 = 10% に対して片側アルファ = 5%、P1 = 30% に対して検出力 = 90% があります。 不適格やドロップアウトによる約 10% の減少を考慮すると、合計 40 人の患者が BM コホートに登録されます。

  6. LM ± BM コホート

    LM ± BM コホートの主な結果は、全生存期間 (OS) です。 μ は、このコホートにおける AZD9291 の OS の中央値を示します。 いくつかの予備的な結果 (参照が必要) に基づいて、H0: μ=3 か月 vs. H1: μ=5 か月という仮説を立てます。 H0 の下で指数関数的な OS 分布を想定して、調査員は 1 サンプルのログランク検定を実施します。 このコホートでは、研究者は年間 30 人の患者の発生率と約 10% の減少を予想し、発生完了後 6 か月の追加の追跡調査を行います。 これらの仮定の下では、片側アルファ = 5% の 1 サンプル ログランク検定で検出力の 90% を得るには、N=40 人の患者 (D=29 人の死亡) が必要です (Kwak and Jung 2013 を参照)。 このコホートの試験には、約 22 か月かかると予想されます (= 患者発生に 16 か月 + 追加のフォローアップに 6 か月)。

  7. 統計分析計画

分析はコホートごとに個別に行われます。 OS、PFS、および脳の進行までの時間は、カプラン・マイヤー法によって要約されます。 DCR と AE は、分割表を使用して要約されます。 コホート固有の分析は、次のように行われます。

BM コホート

「対象数」のセクションに記載されているとおり、ORR に関する 2 段階のテストが実施されます。 最終的なサンプル サイズが n1=18 または n1 + n2=35 と異なる場合、Jung らによって片側 p 値が計算されます。 (2006) であり、アルファ = 5% より小さい場合は実験療法を受け入れます。 ORR は Jung と Kim (2004) によって公平に推定され、その信頼区間は Jennison と Turnbull (1983) によって計算されます。

LM ± BM コホート

このコホートの最終分析は、D29 の死亡が観察されたときに実施されます。これは、研究開始から約 22 か月後と予想されます。 調査員は、H0 の下で中央値が 3 か月の指数関数的な OS 分布を想定して、1 サンプルのログランク検定を実施します。

研究の種類

介入

入学 (実際)

80

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • 大韓民国
      • Seoul、大韓民国、135-710
        • Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • EGFR TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブ）に失敗し、組織または血漿のいずれかに T790M 変異を伴う CNS 疾患（BM および/または LM）を発症した EGFR 活性化変異 NSCLC 患者。 頭蓋内進行の患者では、事前の放射線療法は必須ではありません。 頭蓋外への進行は許容されます。
  • 第 3 世代 EGFR TKI (AZD9291 (80mg)、ロシレチニブ、HM61713) に失敗し、中枢神経系の進行が安定した頭蓋外疾患を発症した患者
  • 18歳以上
  • ECOGパフォーマンスステータス0～2
  • BMの場合、磁気共鳴画像法（MRI）による最長直径が10mm以上の測定可能な頭蓋内病変が少なくとも1つある
  • LMの場合、MRIで評価できるCNS軟髄膜疾患の少なくとも1つの部位

  • 以下によって証明される適切な臓器機能;

    • 絶対好中球数 > 1.5 x 109/L;
    • 血小板 > 100 x 109/L;
    • 総ビリルビン≤1.5 UNL;
    • ASTおよび/またはALT < 5 UNL;
    • CCr≧50mL/分。
  • -女性の被験者は、非生殖能力のいずれかでなければなりません
  • -被験者はプロトコルに喜んで従うことができます
  • 署名済みの書面によるインフォームド コンセント

除外基準:

  • 4週間以内の広い照射野による放射線療法、または1週間以内の緩和のための限られた照射野による放射線療法
  • -CTCAEグレード1を超える、以前の治療による未解決の毒性
  • 心拍数で補正された平均 QT 間隔 (QTc) ≥ 470 ms
  • -制御されていない高血圧、活動的な出血、または活動的な感染症を含む、制御されていない全身性疾患。
  • 間質性肺疾患、薬剤性間質性肺疾患、ステロイド治療を要した放射線肺炎の既往歴
  • AZD9291に対する過敏症の病歴
  • 腫瘍とは無関係の既知の頭蓋内出血 難治性の吐き気と嘔吐

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：T790M陽性のBMまたはLMコホートのAZD9291
  1. 脳転移コホート（BMコホート）
  2. 軟髄膜転移コホート（LMコホート）
薬：AZD9291
AZD9291 1 日 160mg 経口（28 日間を 1 サイクル）
他の名前：
  • オシメルチニブ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
CNS -脳転移コホートにおける全奏効率（ORR）
時間枠：2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
-少なくとも4週間後にRECIST 1.1基準を使用して確認されたCR（完全奏効）またはPR（部分奏効）の少なくとも1回の来院反応
2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
全生存期間 - 脳転移コホートの有無にかかわらず軟髄膜
時間枠：無作為化日から最初に記録された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方で、最大100か月まで評価
研究開始日から全死因死亡日まで
無作為化日から最初に記録された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方で、最大100か月まで評価

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全身疾患コントロール率 (DCR)
時間枠：2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
RECIST 1.1基準を使用して、少なくとも4週間後に確認されたCR（完全奏効）、PR（部分奏効）またはSD（安定疾患）の少なくとも1回の来院反応。
2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
脳の進行までの時間
時間枠：2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
脳の進行までの時間は、研究の開始日から BM または LM の進行日まで測定されます。
2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
BM コホートにおける無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
研究開始日から病気の進行日または何らかの原因による死亡日まで測定されます。
2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
全生存期間 (OS)
時間枠：2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
OSは、研究開始日から何らかの原因による死亡日まで測定されます
2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
有害事象（AE）
時間枠：2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
有害事象は、CTCAE スケール、バージョン 4 によって測定されます。
2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
EGFR変異/T790Mの探索的解析
時間枠：2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）
組織、血漿または脳脊髄液 (CSF) における EGFR 変異/T790M の探索的解析
2019年12月（最後の患者インから1年間のフォローアップ）

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Samsung Medical Center

捜査官

  • 主任研究者：Myung-Ju Ahn, Professor、Samsung Medical Center

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年5月8日

一次修了 (実際)

2019年8月31日

研究の完了 (予想される)

2021年12月31日

試験登録日

最初に提出

2017年5月7日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年8月21日

最初の投稿 (実際)

2017年8月22日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年8月16日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年8月8日

最終確認日

2021年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 2016-09-058

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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