Badanie AZD9291 u pacjentów z NSCLC z mutacją T790M, u których nie powiodło się podanie TKI EGFR oraz z mózgiem i/lub LMS

1. Główne punkty końcowe

   • Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) w kohorcie przerzutów do OUN-mózgu
   • Całkowite przeżycie — kohorta opon mózgowo-rdzeniowych z lub bez przerzutów do mózgu

2. Wtórne punkty końcowe

   • Wskaźnik kontroli chorób całego ciała (DCR)
   • Czas na rozwój mózgu
   • Przeżycie wolne od progresji (PFS) w kohorcie BM
   • Całkowite przeżycie (OS)
   • Zdarzenia niepożądane (AE)
   • Eksploracyjna analiza mutacji EGFR/T790M w tkance, osoczu lub płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF)
3. Kuracja AZD9291 160mg doustnie dziennie (1 cykl 28 dni)
4. Całkowita wielkość próbki pacjentów Kwalifikujący się pacjenci zostaną podzieleni na dwie kohorty, kohortę z przerzutami do mózgu (BM) i kohortę z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych (LM) z lub bez BM. Dwie kohorty pacjentów wykorzystują różne pierwszorzędowe punkty końcowe.

5. Kohorta BM W przypadku kohorty BM głównym wynikiem jest ogólna odpowiedź (CR+PR). Niech P oznacza ogólny wskaźnik odpowiedzi AZD9291. Na podstawie pewnych wstępnych danych dotyczących odpowiedzi w mózgu lub oponach mózgowych za pomocą AZD 9291 w badaniach fazy II AURA i BLOOM postawiliśmy hipotezę, że H0:P=10% i H1:P=30%. Kohorta BM wykorzystuje optymalny dwustopniowy projekt Simona w następujący sposób.

   Etap 1: Leczenie n1 = 18 pacjentów. Jeśli r1 = 2 lub mniej pacjentów odpowiada, zatrzymaj kohortę BM, stwierdzając, że badana terapia jest nieskuteczna. W przeciwnym razie przejdź do etapu 2.

   Etap 2: Leczenie dodatkowych n2 = 17 pacjentów. Jeśli r = 6 lub mniej pacjentów odpowiada na leczenie wśród skumulowanej liczby n1 + n2 = 35 pacjentów, należy stwierdzić, że badana terapia jest nieskuteczna. W przeciwnym razie zaakceptuj badaną terapię do dalszych badań.

   Ten projekt ma jednostronną alfa = 5% dla P0 = 10% i moc = 90% dla P1 = 30%. Biorąc pod uwagę około 10% wyniszczenia z powodu niekwalifikacji i rezygnacji, w sumie 40 pacjentów zostanie włączonych do kohorty BM.

6. Kohorta LM ± BM

   Głównym wynikiem kohorty LM ± BM jest całkowity czas przeżycia (OS). Niech μ oznacza medianę OS AZD9291 w tej kohorcie. Na podstawie pewnych wstępnych wyników (potrzebujemy odniesienia) stawiamy hipotezę, że H0: μ=3 miesiące vs. H1: μ=5 miesięcy. Zakładając wykładniczy rozkład OS poniżej H0, badacze przeprowadzą test log-rank dla 1 próbki. W tej kohorcie badacze spodziewają się przyrostu 30 pacjentów rocznie i około 10% wyniszczenia, i będą mieli dodatkową obserwację przez 6 miesięcy po zakończeniu naliczania. Przy tych założeniach potrzebujemy N=40 pacjentów (D=29 zgonów) dla 90% mocy w teście logarytmicznym rang dla 1 próby z jednostronnym alfa=5% (patrz Kwak i Jung 2013). Oczekuje się, że badanie tej kohorty potrwa około 22 miesięcy (=16 miesięcy na zgromadzenie pacjentów + 6 miesięcy na dodatkową obserwację).

7. Plan analizy statystycznej

Analizę przeprowadza się oddzielnie dla każdej kohorty. OS, PFS i czas do progresji mózgowej zostaną podsumowane metodą Kaplana-Meiera. DCR i AE zostaną podsumowane za pomocą tabel kontyngencji. Analizy specyficzne dla kohorty przeprowadza się w następujący sposób.

Kohorta BM

Dwuetapowe testowanie ORR zostanie przeprowadzone zgodnie z opisem w sekcji „Liczba docelowa”. Jeśli ostateczna wielkość próby jest różna od n1=18 lub n1 + n2=35, Jung i in. obliczą jednostronną wartość p. (2006) i zaakceptować terapię eksperymentalną, jeśli jest ona mniejsza niż alfa = 5%. ORR zostanie bezstronnie oszacowany przez Junga i Kima (2004), a jego przedział ufności zostanie obliczony przez Jennisona i Turnbulla (1983).

Kohorta LM ± BM

Ostateczna analiza tej kohorty zostanie przeprowadzona po zaobserwowaniu zgonów D29, czyli około 22 miesięcy od rozpoczęcia badania. Badacze przeprowadzą test log-rank dla 1 próby, zakładając wykładniczy rozkład OS z medianą 3 miesięcy poniżej H0.