Estudio de AZD9291 en pacientes con NSCLC portadores de la mutación T790M que fallaron en EGFR TKI y con cerebro y/o LMS

1. Puntos finales primarios

   • Tasa de respuesta general (ORR) en SNC -cohorte de metástasis cerebral
   • Supervivencia global - Cohorte leptomeníngea con o sin metástasis cerebral

2. Puntos finales secundarios

   • Tasa de control de enfermedades de todo el cuerpo (DCR)
   • Tiempo para la progresión del cerebro
   • Supervivencia libre de progresión (PFS) en la cohorte BM
   • Supervivencia global (SG)
   • Eventos adversos (EA)
   • Análisis exploratorio de mutación EGFR/T790M en tejido, plasma o líquido cefalorraquídeo (LCR)
3. Tratamiento AZD9291 160 mg po diarios (1 ciclo de 28 días)
4. Tamaño total de la muestra de pacientes Los pacientes elegibles se dividirán en dos cohortes, cohorte de metástasis cerebral (BM) y metástasis leptomeníngea (LM) con o sin cohorte de BM. Las dos cohortes de pacientes utilizan diferentes criterios de valoración primarios.

5. Cohorte de BM Para la cohorte de BM, el resultado primario es la respuesta global (CR+PR). Sea P la tasa de respuesta general de AZD9291. A partir de algunos datos preliminares de respuesta en el cerebro o siembra leptomeníngea con AZD 9291 en el estudio de fase II AURA y BLOOM, planteamos la hipótesis de que H0:P= 10 % y H1:P = 30 %. La cohorte BM utiliza el diseño óptimo de dos etapas de Simon de la siguiente manera.

   Etapa 1: Tratar n1 = 18 pacientes. Si r1 = 2 o menos pacientes responden, detener la cohorte de BM y concluir que la terapia del estudio es ineficaz. De lo contrario, continúe con la Etapa 2.

   Etapa 2: Tratar n2 adicional = 17 pacientes. Si r = 6 o menos pacientes responden entre los n1 + n2 = 35 pacientes acumulativos, entonces concluya que la terapia del estudio es ineficaz. De lo contrario, acepte la terapia de estudio para una mayor investigación.

   Este diseño tiene alfa de 1 cara = 5 % para P0 = 10 % y potencia = 90 % para P1 = 30 %. Teniendo en cuenta alrededor del 10 % de la deserción debido a la inelegibilidad y la deserción, se inscribirá un total de 40 pacientes en la cohorte de BM.

6. Cohorte LM ± BM

   El resultado primario de la cohorte LM ± BM es la supervivencia general (SG). Sea μ la mediana del sistema operativo de AZD9291 en esta cohorte. Basándonos en algunos resultados preliminares (necesitamos una referencia), planteamos la hipótesis de que H0: μ=3 meses frente a H1: μ=5 meses. Suponiendo una distribución OS exponencial bajo H0, los investigadores realizarán la prueba de rango logarítmico de 1 muestra. En esta cohorte, los investigadores esperan una tasa de acumulación de 30 pacientes por año y alrededor del 10 % de deserción, y tendrán un seguimiento adicional de 6 meses después de completar la acumulación. Bajo estos supuestos, necesitamos N = 40 pacientes (D = 29 muertes) para el 90 % del poder mediante la prueba de rango logarítmico de 1 muestra con alfa unilateral = 5 % (consulte Kwak y Jung 2013). Se espera que el ensayo de esta cohorte dure alrededor de 22 meses (= 16 meses para la acumulación de pacientes + 6 meses para el seguimiento adicional).

7. Plan de análisis estadístico

El análisis se realiza por separado para cada cohorte. La OS, la SLP y el tiempo hasta la progresión del cerebro se resumirán mediante el método de Kaplan-Meier. El DCR y los EA se resumirán mediante tablas de contingencia. Los análisis específicos de cohortes se llevan a cabo de la siguiente manera.

cohorte BM

Las pruebas de dos etapas en ORR se realizarán como se describe en la sección "Número objetivo". Si el tamaño de la muestra final es diferente de n1 = 18 o n1 + n2 = 35, entonces Jung et al. calcularán un valor p unilateral. (2006) y aceptar la terapia experimental si es menor que alfa = 5%. Jung y Kim (2004) estimarán imparcialmente la TRG y Jennison y Turnbull (1983) calcularán su intervalo de confianza.

Cohorte LM ± BM

El análisis final de esta cohorte se realizará cuando se observen las muertes de D29, lo que se espera que sea alrededor de 22 meses desde la apertura del estudio. Los investigadores realizarán una prueba de rango logarítmico de 1 muestra asumiendo la distribución exponencial de OS con una mediana de 3 meses por debajo de H0.