Studie av AZD9291 i NSCLC-pasienter som har T790M-mutasjon som sviktet EGFR TKI og med hjerne og/eller LMS

1. Primære endepunkter

   • Total responsrate (ORR) i CNS-hjernemetastase-kohort
   • Total overlevelse - Leptomeningeal med eller uten hjernemetastase-kohort

2. Sekundære endepunkter

   • Helkroppssykdomskontrollrate (DCR)
   • Tid for hjerneprogresjon
   • Progresjonsfri overlevelse (PFS) i BM-kohort
   • Total overlevelse (OS)
   • Uønskede hendelser (AE)
   • Utforskende analyse av EGFR-mutasjon/T790M i vev, plasma eller cerebrospinalvæske (CSF)
3. Behandling AZD9291 160 mg po daglig (1 syklus på 28 dager)
4. Total pasientprøvestørrelse Kvalifiserte pasienter vil bli delt inn i to kohorter, hjernemetastase (BM) kohort og leptomeningeal metastase (LM) med eller uten BM kohort. De to pasientkohortene bruker ulike primære endepunkter.

5. BM-kohort For BM-kohorten er det primære utfallet total respons (CR+PR). La P betegne den totale svarfrekvensen til AZD9291. Fra noen foreløpige data om respons i hjernen eller leptomeningeal seeding med AZD 9291 i fase II AURA- og BLOOM-studie, antok vi at H0:P=10% og H1:P =30%. BM-kohorten bruker Simons optimale to-trinns design som følger.

   Trinn 1: Behandle n1 = 18 pasienter. Hvis r1 = 2 eller færre pasienter reagerer, stopp BM-kohorten og konkluder med at studieterapien er ineffektiv. Ellers fortsett til trinn 2.

   Trinn 2: Behandle ytterligere n2 = 17 pasienter. Hvis r = 6 eller færre pasienter svarer blant de kumulative n1 + n2 = 35 pasientene, konkluder med at studieterapien er ineffektiv. Ellers godta studieterapien for videre utredning.

   Denne designen har 1-sidig alfa = 5 % for P0 = 10 % og effekt = 90 % for P1 = 30 %. Tatt i betraktning om lag 10 % av avgang på grunn av manglende valgbarhet og frafall, vil totalt 40 pasienter bli registrert i BM-kohorten.

6. LM ± BM kohort

   Det primære resultatet av LM ± BM-kohorten er total overlevelse (OS). La μ betegne median OS for AZD9291 i denne kohorten. Basert på noen foreløpige resultater (vi trenger en referanse), antar vi at H0: μ=3 måneder vs. H1: μ=5 måneder. Forutsatt en eksponentiell OS-distribusjon under H0, vil etterforskerne utføre 1-sample log-rank test. I denne kohorten forventer etterforskerne en opptjeningsrate på 30 pasienter per år og ca. 10 % av slitasje, og vil ha en ekstra oppfølging på 6 måneder etter fullført opptjening. Under disse forutsetningene trenger vi N=40 pasienter (D=29 dødsfall) for 90 % av kraften ved 1-prøve log-rank test med 1-sidig alfa=5 % (se Kwak og Jung 2013). Utprøvingen av denne kohorten forventes å ta ca. 22 måneder (=16 måneder for pasientopptjening + 6 måneder for ytterligere oppfølging).

7. Statistisk analyseplan

Analysen gjennomføres separat for hvert årskull. OS, PFS og tid til hjerneprogresjon vil bli oppsummert med Kaplan-Meier-metoden. DCR og AE vil bli oppsummert ved hjelp av beredskapstabeller. Kohortspesifikke analyser utføres som følger.

BM-kull

To-trinns testing på ORR vil bli utført som beskrevet i delen "Målnummer". Hvis den endelige prøvestørrelsen er forskjellig fra n1=18 eller n1 + n2=35, vil en 1-sidig p-verdi beregnes av Jung et al. (2006) og godta den eksperimentelle terapien hvis den er mindre enn alfa = 5 %. ORR vil bli objektivt estimert av Jung og Kim (2004), og konfidensintervallet vil bli beregnet av Jennison og Turnbull (1983).

LM ± BM kohort

Den endelige analysen av denne kohorten vil bli utført når D29-dødsfall er observert, som forventes å være omtrent 22 måneder fra studien åpnet. Etterforskerne vil gjennomføre en 1-prøve log-rank test som antar den eksponentielle OS-distribusjonen med en median på 3 måneder under H0.