AZD9291-tutkimus NSCLC-potilailla, joilla oli T790M-mutaatio ja jotka epäonnistuivat EGFR TKI:ssä ja joilla on aivot ja/tai LMS

1. Ensisijaiset päätepisteet

   • Kokonaisvasteprosentti (ORR) keskushermosto-aivojen metastaasikohortissa
   • Kokonaiseloonjääminen - Leptomeningeaalinen aivometastaasikohortti tai ilman

2. Toissijaiset päätepisteet

   • Koko kehon sairauden hallintanopeus (DCR)
   • Aika aivojen kehittymiseen
   • Progression vapaa eloonjääminen (PFS) BM-kohortissa
   • Kokonaiseloonjääminen (OS)
   • Haitalliset tapahtumat (AE)
   • EGFR-mutaation/T790M:n tutkiva analyysi kudoksessa, plasmassa tai aivo-selkäydinnesteessä (CSF)
3. Hoito AZD9291 160 mg po päivittäin (1 28 päivän sykli)
4. Potilasnäytteen kokonaiskoko Tukikelpoiset potilaat jaetaan kahteen kohorttiin, aivometastaasien (BM) kohorttiin ja leptomeningeaalisten metastaasien (LM) kohorttiin BM-kohortin kanssa tai ilman. Nämä kaksi potilasryhmää käyttävät erilaisia ​​ensisijaisia ​​päätepisteitä.

5. BM-kohortti BM-kohortissa ensisijainen tulos on kokonaisvaste (CR+PR). Olkoon P AZD9291:n kokonaisvastesuhde. Joistakin alustavista tiedoista vasteesta aivoissa tai AZD 9291:n kylvössä vaiheessa II AURA- ja BLOOM-tutkimuksessa oletimme, että H0:P = 10 % ja H1:P = 30 %. BM-kohortti käyttää Simonin optimaalista kaksivaiheista suunnittelua seuraavasti.

   Vaihe 1: Hoida n1 = 18 potilasta. Jos r1 = 2 tai vähemmän potilasta reagoi, lopeta BM-kohortti toteamalla, että tutkimushoito on tehoton. Muussa tapauksessa siirry vaiheeseen 2.

   Vaihe 2: Hoida lisää n2 = 17 potilasta. Jos r = 6 tai vähemmän potilasta reagoi kumulatiivisten n1 + n2 = 35 potilaan joukossa, päättele, että tutkimushoito on tehoton. Muussa tapauksessa hyväksy tutkimusterapia lisätutkimuksia varten.

   Tässä mallissa on yksipuolinen alfa = 5 % P0 = 10 % ja teho = 90 % P1 = 30 %. Kun otetaan huomioon noin 10 %:n poistuminen kelpaamattomuudesta ja keskeyttämisestä, yhteensä 40 potilasta otetaan BM-kohorttiin.

6. LM ± BM kohortti

   LM ± BM -kohortin ensisijainen tulos on kokonaiseloonjääminen (OS). Olkoon μ AZD9291:n käyttöjärjestelmän mediaani tässä kohortissa. Joidenkin alustavien tulosten perusteella (tarvitsemme referenssiä) oletamme, että H0: μ=3 kuukautta vs. H1: μ=5 kuukautta. Olettaen eksponentiaalinen käyttöjärjestelmäjakauma H0:ssa, tutkijat suorittavat yhden otoksen log-rank-testin. Tässä kohortissa tutkijat odottavat kerryttävän 30 potilasta vuodessa ja noin 10 %:n poistumisesta, ja heillä on 6 kuukauden lisäseuranta karttuman päättymisen jälkeen. Näillä olettamuksilla tarvitsemme N = 40 potilasta (D = 29 kuolemaa) 90 %:iin tehosta 1-näytteen log-rank-testillä, jossa yksipuolinen alfa = 5 % (katso Kwak ja Jung 2013). Tämän kohortin tutkimuksen odotetaan kestävän noin 22 kuukautta (=16 kuukautta potilaskertymän osalta + 6 kuukautta lisäseurantaa varten).

7. Tilastollinen analyysisuunnitelma

Analyysi tehdään jokaiselle kohortille erikseen. Käyttöjärjestelmä, PFS ja aika aivojen etenemiseen tehdään yhteenveto Kaplan-Meier-menetelmällä. DCR ja AE tehdään yhteenveto varautumistaulukoiden avulla. Kohorttikohtaiset analyysit suoritetaan seuraavasti.

BM-kohortti

Kaksivaiheinen ORR-testaus suoritetaan "Kohdenumero"-osiossa kuvatulla tavalla. Jos lopullinen otoskoko on eri kuin n1=18 tai n1 + n2=35, Jung et al. laskee yksipuolisen p-arvon. (2006) ja hyväksy kokeellinen hoito, jos se on pienempi kuin alfa = 5%. ORR:n arvioivat puolueettomasti Jung ja Kim (2004), ja sen luottamusvälin laskevat Jennison ja Turnbull (1983).

LM ± BM kohortti

Tämän kohortin lopullinen analyysi suoritetaan, kun D29-kuolemat havaitaan, mikä on oletettavasti noin 22 kuukautta tutkimuksen alkamisesta. Tutkijat suorittavat yhden otoksen log-rank-testin olettaen eksponentiaalisen käyttöjärjestelmän jakauman mediaanilla 3 kuukautta H0:ssa.