Studio di AZD9291 in pazienti con NSCLC portatori della mutazione T790M che hanno fallito il TKI dell'EGFR e con cervello e/o LMS

1. Punti finali primari

   • Tasso di risposta globale (ORR) nella coorte di metastasi cerebrali del SNC
   • Sopravvivenza globale - Coorte leptomeningea con o senza metastasi cerebrali

2. Punti terminali secondari

   • Tasso di controllo della malattia in tutto il corpo (DCR)
   • Tempo di progressione cerebrale
   • Sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella coorte BM
   • Sopravvivenza globale (OS)
   • Eventi avversi (EA)
   • Analisi esplorativa della mutazione EGFR/T790M nel tessuto, nel plasma o nel liquido cerebrospinale (CSF)
3. Trattamento AZD9291 160 mg PO al giorno (1 ciclo di 28 giorni)
4. Dimensione totale del campione di pazienti I pazienti idonei saranno divisi in due coorti, coorte di metastasi cerebrali (BM) e metastasi leptomeningee (LM) con o senza coorte di BM. Le due coorti di pazienti utilizzano diversi endpoint primari.

5. Coorte BM Per la coorte BM, l'outcome primario è la risposta complessiva (CR+PR). Sia P il tasso di risposta complessivo di AZD9291. Da alcuni dati preliminari di risposta nel cervello o semina leptomeningea con AZD 9291 nello studio di fase II AURA e BLOOM, abbiamo ipotizzato che H0:P= 10% e H1:P =30%. La coorte BM utilizza il design ottimale a due stadi di Simon come segue.

   Fase 1: trattare n1 = 18 pazienti. Se r1 = 2 o meno pazienti rispondono, interrompere la coorte BM concludendo che la terapia in studio è inefficace. Altrimenti, procedi alla Fase 2.

   Fase 2: trattare ulteriori n2 = 17 pazienti. Se r = 6 o meno pazienti rispondono tra i n1 + n2 = 35 pazienti cumulativi, concludere che la terapia in studio è inefficace. In caso contrario, accetti la terapia in studio per ulteriori accertamenti.

   Questo progetto ha alfa unilaterale = 5% per P0 = 10% e potenza = 90% per P1 = 30%. Considerando circa il 10% di abbandono dovuto a ineleggibilità e abbandono, un totale di 40 pazienti saranno arruolati nella coorte BM.

6. Coorte LM ± BM

   L'esito primario della coorte LM ± BM è la sopravvivenza globale (OS). Sia μ la OS mediana di AZD9291 in questa coorte. Sulla base di alcuni risultati preliminari (abbiamo bisogno di un riferimento), ipotizziamo che H0: μ=3 mesi vs. H1: μ=5 mesi. Supponendo una distribuzione esponenziale del sistema operativo sotto H0, gli investigatori condurranno il test log-rank di 1 campione. In questa coorte, i ricercatori si aspettano un tasso di accumulo di 30 pazienti all'anno e circa il 10% di abbandono, e avranno un ulteriore follow-up di 6 mesi dopo il completamento dell'arruolamento. In base a questi presupposti, abbiamo bisogno di N=40 pazienti (D=29 decessi) per il 90% della potenza mediante il test log-rank a 1 campione con alfa a 1 coda=5% (fare riferimento a Kwak e Jung 2013). Si prevede che lo studio di questa coorte durerà circa 22 mesi (= 16 mesi per l'arruolamento dei pazienti + 6 mesi per il follow-up aggiuntivo).

7. Piano di analisi statistica

L'analisi è condotta separatamente per ciascuna coorte. OS, PFS e tempo alla progressione cerebrale saranno riassunti con il metodo Kaplan-Meier. DCR e AE saranno riassunti utilizzando tabelle di contingenza. Le analisi specifiche di coorte sono condotte come segue.

coorte BM

Verranno condotti test in due fasi sull'ORR come descritto nella sezione "Numero obiettivo". Se la dimensione finale del campione è diversa da n1=18 o n1 + n2=35, Jung et al. calcoleranno un p-value unilaterale. (2006) e accettare la terapia sperimentale se è minore di alpha = 5%. L'ORR sarà stimato imparzialmente da Jung e Kim (2004), e il suo intervallo di confidenza sarà calcolato da Jennison e Turnbull (1983).

Coorte LM ± BM

L'analisi finale di questa coorte sarà condotta quando si osserveranno i decessi D29, che dovrebbero essere circa 22 mesi dall'apertura dello studio. Gli investigatori condurranno un test log-rank di 1 campione assumendo la distribuzione esponenziale del sistema operativo con una mediana di 3 mesi sotto H0.