Исследование AZD9291 у пациентов с НМРЛ, несущих мутацию T790M, у которых не удалось использовать TKI EGFR, а также с поражением головного мозга и/или лейомиосаркомой

1. Первичные конечные точки

   • Общая частота ответов (ЧОО) в когорте метастазов в ЦНС и головной мозг
   • Общая выживаемость - лептоменингеальная когорта с метастазами в головной мозг или без них

2. Вторичные конечные точки

   • Скорость контроля заболеваний всего тела (DCR)
   • Время до прогресса мозга
   • Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в когорте БМ
   • Общая выживаемость (ОС)
   • Нежелательные явления (НЯ)
   • Исследовательский анализ мутации EGFR/T790M в ткани, плазме или спинномозговой жидкости (ЦСЖ)
3. Лечение AZD9291 160 мг перорально в день (1 цикл 28 дней)
4. Общий размер выборки пациентов Подходящие пациенты будут разделены на две когорты: когорту с метастазами в головной мозг (BM) и когорту с лептоменингеальными метастазами (LM) с когортой BM или без нее. Две когорты пациентов используют разные первичные конечные точки.

5. Когорта BM Для когорты BM первичным результатом является общий ответ (CR+PR). Пусть P обозначает общую скорость отклика AZD9291. На основании некоторых предварительных данных об ответной реакции головного мозга или лептоменингеального посева с AZD 9291 в исследовании II фазы AURA и BLOOM мы предположили, что H0:P=10% и H1:P=30%. Когорта BM использует оптимальный двухэтапный план Саймона следующим образом.

   Этап 1: Пролечить n1 = 18 пациентов. Если r1 = 2 или меньше пациентов отвечают, остановить когорту БМ, заключив, что исследуемая терапия неэффективна. В противном случае перейдите к Этапу 2.

   Этап 2: Пролечить дополнительно n2 = 17 пациентов. Если r = 6 или меньше пациентов отвечают на лечение из кумулятивных n1 + n2 = 35 пациентов, то делают вывод, что исследуемая терапия неэффективна. В противном случае примите исследуемую терапию для дальнейшего исследования.

   Этот план имеет одностороннюю альфа = 5% для P0 = 10% и мощность = 90% для P1 = 30%. Учитывая около 10% отсева из-за неприемлемости и отсева, всего 40 пациентов будут включены в когорту БМ.

6. Когорта LM ± BM

   Первичным результатом когорты LM ± BM является общая выживаемость (OS). Пусть μ обозначает медиану ОС AZD9291 в этой когорте. Основываясь на некоторых предварительных результатах (нам нужна ссылка), мы предполагаем, что H0: μ = 3 месяца по сравнению с H1: μ = 5 месяцев. Предполагая экспоненциальное распределение ОС при H0, исследователи проведут тест логарифмического ранга с 1 выборкой. Исследователи ожидают, что в этой когорте скорость набора составит 30 пациентов в год и около 10% отсева, а после завершения набора будет проведено дополнительное наблюдение в течение 6 месяцев. При этих предположениях нам нужно N = 40 пациентов (D = 29 смертей) для 90% мощности по логарифмическому ранговому тесту с 1 выборкой с односторонней альфа = 5% (см. Kwak and Jung 2013). Ожидается, что исследование этой когорты займет около 22 месяцев (= 16 месяцев для набора пациентов + 6 месяцев для дополнительного наблюдения).

7. План статистического анализа

Анализ проводится отдельно для каждой когорты. OS, PFS и время до прогрессирования головного мозга будут суммированы методом Каплана-Мейера. DCR и AE будут суммированы с использованием таблиц непредвиденных обстоятельств. Когортный анализ проводится следующим образом.

когорта БМ

Будет проведено двухэтапное тестирование на ORR, как описано в разделе «Целевое число». Если окончательный размер выборки отличается от n1=18 или n1 + n2=35, то Jung et al. рассчитывают одностороннее значение p. (2006) и принять экспериментальную терапию, если она меньше альфа = 5%. ORR будет беспристрастно оценен Юнгом и Кимом (2004), а его доверительный интервал будет рассчитан Дженнисоном и Тернбуллом (1983).

Когорта LM ± BM

Окончательный анализ этой когорты будет проведен, когда будут наблюдаться смерти D29, что, как ожидается, произойдет примерно через 22 месяца после открытия исследования. Исследователи проведут тест логарифмического ранга с 1 выборкой, предполагая экспоненциальное распределение ОС с медианой 3 месяца при H0.