Az AZD9291 vizsgálata T790M mutációt hordozó, EGFR TKI-val kudarcot szenvedő, agyvel és/vagy LMS-sel rendelkező NSCLC-betegeknél

1. Elsődleges végpontok

   • Összesített válaszarány (ORR) a központi idegrendszer-agy metasztázis kohorszában
   • Teljes túlélés - Leptomeningealis agyi metasztázissal vagy anélkül

2. Másodlagos végpontok

   • Az egész test betegség-ellenőrzési aránya (DCR)
   • Az agy fejlődésének ideje
   • Progressziómentes túlélés (PFS) a BM kohorszban
   • Teljes túlélés (OS)
   • Nemkívánatos események (AE)
   • Az EGFR mutáció/T790M feltáró elemzése szövetben, plazmában vagy agy-gerincvelői folyadékban (CSF)
3. Kezelés AZD9291 160 mg po naponta (1 ciklus 28 nap)
4. A teljes betegminta mérete A jogosult betegeket két kohorszra osztják: agyi metasztázis (BM) és leptomeningeális metasztázis (LM) kohorsz BM-vel vagy anélkül. A két betegcsoport eltérő elsődleges végpontokat használ.

5. BM kohorsz A BM kohorsz esetében az elsődleges eredmény az általános válasz (CR+PR). Jelölje P az AZD9291 általános válaszarányát. A II. fázisú AURA és BLOOM vizsgálatban az agyban vagy a leptomeningeális oltásban az AZD 9291-gyel végzett válaszreakciók néhány előzetes adatából azt feltételeztük, hogy H0:P=10%, H1:P =30%. A BM kohorsz Simon optimális kétlépcsős elrendezését használja az alábbiak szerint.

   1. szakasz: n1 = 18 beteg kezelése. Ha r1 = 2 vagy kevesebb beteg reagál, állítsa le a BM kohortot, és arra a következtetésre jut, hogy a vizsgálati terápia nem hatékony. Ellenkező esetben folytassa a 2. szakaszsal.

   2. szakasz: További n2 = 17 beteg kezelése. Ha r = 6 vagy kevesebb beteg reagál a kumulatív n1 + n2 = 35 beteg közül, akkor azt a következtetést vonja le, hogy a vizsgálati terápia nem hatékony. Ellenkező esetben fogadja el a vizsgálati terápiát további vizsgálat céljából.

   Ennek a kialakításnak az egyoldali alfa = 5% P0 = 10% és teljesítmény = 90% P1 = 30% esetén. Az alkalmatlanság és lemorzsolódás miatti lemorzsolódás mintegy 10%-át figyelembe véve összesen 40 beteg kerül be a BM kohorszba.

6. LM ± BM kohorsz

   Az LM ± BM kohorsz elsődleges eredménye a teljes túlélés (OS). Jelölje μ az AZD9291 átlagos operációs rendszerét ebben a kohorszban. Néhány előzetes eredmény alapján (referenciára van szükségünk) azt feltételezzük, hogy H0: μ=3 hónap vs. H1: μ=5 hónap. A H0 alatti exponenciális operációs rendszer eloszlást feltételezve a vizsgálók elvégzik az egymintás log-rank tesztet. Ebben a kohorszban a vizsgálók évente 30 beteg halmozódási arányával és a lemorzsolódás körülbelül 10%-ával számolnak, és további 6 hónapos nyomon követésük lesz a felhalmozás befejezése után. Ezen feltevések szerint N=40 betegre van szükségünk (D=29 haláleset) a teljesítmény 90%-ához az 1 mintás log-rank teszt alapján, egyoldalú alfa=5%-kal (lásd Kwak és Jung 2013). Ennek a kohorsznak a vizsgálata várhatóan körülbelül 22 hónapot vesz igénybe (=16 hónap a betegek halmozódása esetén + 6 hónap a további nyomon követés esetén).

7. Statisztikai elemzési terv

Az elemzést minden kohorsz esetében külön-külön végzik el. Az operációs rendszert, a PFS-t és az agyi progresszióig eltelt időt Kaplan-Meier módszerrel fogjuk összefoglalni. A DCR és az AE kontingenciatáblázatok segítségével kerül összefoglalásra. A kohorszspecifikus elemzéseket az alábbiak szerint végezzük.

BM kohorsz

Az ORR kétlépcsős tesztelése a „Célszám” részben leírtak szerint történik. Ha a végső mintaméret eltér attól, hogy n1=18 vagy n1 + n2=35, akkor Jung és munkatársai egyoldalú p-értéket számítanak ki. (2006) és elfogadja a kísérleti terápiát, ha az alfa = 5%-nál kisebb. Az ORR-t Jung és Kim (2004) elfogulatlanul becsüli meg, konfidenciaintervallumát pedig Jennison és Turnbull (1983).

LM ± BM kohorsz

Ennek a kohorsznak a végső elemzését a D29-es halálesetek észlelésekor fogják elvégezni, ami várhatóan körülbelül 22 hónappal a vizsgálat kezdetétől számítva. A vizsgálók egy mintából álló log-rank tesztet végeznek, feltételezve az exponenciális operációs rendszer eloszlást 3 hónapos mediánnal H0 alatt.